COVID-19


Door: Thomas Brouwers en Ben van der Zeijst.

Redactieraad: Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Anke Huckriede, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els.


Laatste update: 01/10/2020. Volgende update: 06/10/2020.

Nieuw deze week:


Op deze website houden we bij aan welke vaccins wordt gewerkt, wat de koplopers zijn en wanneer er voldoende doses vaccins verwacht kunnen worden. Daarnaast geven we achtergrondinformatie over vaccinontwikkeling. De informatie wordt elke dinsdag, of bij een bijzondere gebeurtenis geactualiseerd.

De KNVM (Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie) wil als wetenschappelijke organisatie gefundeerde informatie geven, onafhankelijk en zonder commerciële invloed.

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org


​De ontwikkeling van vaccins tegen covid-19


Inleiding

Het SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) heeft zich over alle continenten verspreid. Wereldwijd heeft het virus een enorme belasting op de zorgsystemen gehad, en significante sterfte veroorzaakt. In sommige regio’s waaronder Nederland hebben verregaande maatregelen de verspreiding effectief vertraagd. Echter hebben de maatregelen ook een groot nadelig effect op het dagelijkse leven, zowel op sociaal vlak als op economisch vlak.

De maatregelen zijn in Nederland en elders (deels) teruggedraaid. Vanaf begin september 2020 is echter een tweede infectiegolf begonnen. Extra maatregelen zijn nu ingezet om een onbeheersbare toename in covid-19 infecties te voorkomen. De hoop is gevestigd op een vaccin tegen covid-19. Het is de enige oplossing waarbij alle maatregelen teruggedraaid kunnen worden zonder negatieve impact op de zorg en sterfte. Op dit moment zijn er tientallen vaccins in ontwikkeling. Maar de vraag die iedereen bezighoudt is wanneer ze beschikbaar komen en voor welke doelgroepen.


Slide1.PNG
Figuur 1: Verwachte datum waarop de meest veelbelovende vaccins op de markt komen en de productiecapaciteit in 2021. Het vaccin van Inovio zal worden opgenomen zodra er meer bekend is over wanneer het op de markt zal komen. Data afkomstig van press releases van producenten en JPMorgan. Laatste update: 8 september.


Hoe verloopt vaccinontwikkeling voor een virusziekte?

Vaccinontwikkeling is een stapsgewijs proces (Figuur 2). De eerste stap is om een vaccin te ontwerpen. Volgens de klassieke methode gebeurt dit op basis van het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Een nieuwere methode is om alleen specifieke componenten van het virus te gebruiken. Deze worden gekozen op grond van alle beschikbare gegevens over het virus, het infectieproces en hoe het immuunsysteem bescherming opbouwt. Hierna worden de vaccins getest met behulp van laboratoriumstudies. Als er een diermodel beschikbaar is wordt een veelbelovend vaccin hierin getest. De dieren worden gevaccineerd en daarna besmet met het virus om te zien of ze beschermd zijn.

De volgende stap is het produceren van de eerste hoeveelheid vaccin en het testen hiervan in de mens. Dit zogenaamde klinisch onderzoek verloopt in drie fases. In fase 1 wordt het vaccin getest op veiligheid in enkele tientallen gezonde vrijwilligers. Als de signalen uit deze studie op groen staan volgt fase 2 onderzoek. Dit vindt plaats in een grotere groep mensen uit de later te vaccineren bevolking. Er wordt meer informatie over de veiligheid verzameld. Daarnaast wordt er gekeken of, en hoe het immuunsysteem op het vaccin reageert. Dit om een voorspelling te kunnen maken over de werkzaamheid.

Het echte bewijs voor veiligheid en werkzaamheid komt van fase 3 studies. Hierin wordt in een bevolking waar het virus circuleert het aantal ziektegevallen in gevaccineerde personen (meestal duizenden) vergeleken met dat in mensen die het vaccin niet kregen. Alle resultaten van de klinische studies een de productiemethode van het vaccin worden zorgvuldig vastgelegd en dan aangeboden aan ‘de regulatoire autoriteit’ die beslist of het vaccin toegelaten wordt. Omdat de verschillende stappen na elkaar moeten worden uitgevoerd duurt vaccinontwikkeling lang, in de praktijk tot wel 24 jaar. 

Vaccin_Ontwikkeltraject.png
Figuur 2. De stadia in de ontwikkeling van een vaccin. Onder staat weergegeven wie per fase de studiepopulatie uitmaakt. Van alle vaccinprojecten slaagt uiteindelijk ongeveer een zesde.


Hoe kunnen we vaccinontwikkeling drastisch versnellen?

De uitbraak van SARS in 2003 zorgde ervoor dat we veel bewuster werden van de gevaren van nieuwe virusuitbraken. Er zijn immers honderdduizenden virussen in dieren die mogelijk kunnen overspringen naar de mens met onvoorspelbare gevolgen. Concrete acties bleven echter uit. Die kwamen er pas na de uitbraak van Ebola in West-Afrika in 2013. De WHO ontwikkelde een strategie, maar belangrijker was de oprichting van CEPI (the Coalition of Epidemic Prepardness Innovations). CEPI werd als publiek-privaat partnership opgericht tijdens het World Economic Forum van 2017. Inmiddels wordt CEPI financieel gesteund door een groot aantal landen, sinds kort ook door Nederland, en heeft op dit moment 924 miljoen US$ beschikbaar.

CEPI heeft uit de vele initiatieven om een vaccin te ontwikkelen 9 veelbelovende kandidaten geselecteerd en fondsen beschikbaar gesteld om deze verder te ontwikkelen (CEPI has worked to initiate eight covid-19 vaccine development projects with CurevacInovio PharmaceuticalsModernaNovavaxThe University of Hong KongThe University of Oxford, The University of Queensland, a consortium led by Institut Pasteur en Clover Pharmaceuticals). Samen met de WHO en GAVI is het van plan om twee tot drie vaccin productiecentra op te richten per kandidaat. Hiermee zouden dan 4 miljard doses geproduceerd kunnen worden voor het einde van 2021. Om het plan uit te voeren moet in de komende zes maanden nog 11,3 miljard USD ingezameld worden.

Naast CEPI zijn er ook andere initiatieven om de ontwikkeling van een covid-19 vaccin te versnellen. Op 3 mei werd onder leiding van EU-lidstaten een initiatief gestart om fondsen te verwerven voor de ontwikkeling van covid-19 behandelmethodes en vaccins. Daarnaast zal het geld (Op 30 juni stond de teller op 15,9 miljard Euro) ingezet worden om ervoor te zorgen dat zodra er vaccins zijn, deze ook in armere landen zullen worden ingezet.

De Verenigde Staten spendeert als onderdeel van ‘Operation Warp Speed’ op zijn beurt ook miljarden met als doel om voor op het begin van 2021 “een paar honderd miljoen” vaccins te produceren voor de Amerikaanse bevolking. Hiervoor heeft het Witte Huis zes bedrijven geselecteerd die het meeste kans hebben om een vaccin te ontwikkelen. Dit zijn Moderna, de Universiteit van Oxford/AstraZeneca, Janssen/J&J, Merck, BioNTech/Pfizer en Novavax.

Een andere partij die ervoor zorgt dat de ontwikkeling van het covid-19 vaccin een stuk sneller gaat dan reguliere vaccins zijn de regulatoire autoriteiten. De functie van deze autoriteiten is om de veiligheid en werkzaamheid van de vaccins te waarborgen, zowel voor de vrijwilligers van de klinische studies, alsook de eindgebruikers als het vaccin op de markt komt. Elke regio heeft zijn eigen regulatoire autoriteiten, zoals de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten, en de European Medicines Agency in Europa. Beide hebben veel maatregelen genomen om het voor vaccinproducenten zo makkelijk mogelijk te maken, en toch veiligheid te kunnen garanderen. Voorbeelden van deze maatregelen zijn het gratis aanbieden van advies, en het verkorten van de beoordelingstijden.

De FDA heeft aangekondigd dat de potentiele vaccins maar 50% effectief hoeven te zijn in het voorkomen van covid-19 om op de markt te komen. Dit is ongeveer gelijk als de effectiviteit van het griepvaccin, dat tussen de 19% en 60% ligt, maar veel lager dan veel kindervaccins, die in 85%-95% van de gevallen ziekte voorkomen.

Ten slotte wordt er veel tijd bespaard met het voortijdig opzetten van grootschalige vaccin productiecapaciteit voordat de vaccins op de markt komen. Hiermee nemen de vaccinproducenten een groot risico, omdat er een kans bestaat dat de vaccins geen goedkeuring zullen krijgen, waardoor er geen noodzaak is om het vaccin te produceren.


Wat is een vaccinplatform?

Een belangrijke innovatie in vaccinontwikkeling, die sterk gesteund wordt door CEPI, is het gebruik van ‘platform technologies’. Het idee achter een vaccinplatform is om dezelfde bouwstenen ‘platforms’ te gebruiken voor meerdere vaccins. Per vaccin is dan het ingebrachte antigeen (het deel van het virus dat bescherming opwekt) de enige variabele.

Wanneer een platform eerder is gebruikt voor een vaccin, en daarin veilig is bevonden (of zelfs op de markt is gekomen), dan zal elk volgend vaccin dat gebruik maakt van hetzelfde platform minder veiligheidstoetsen hoeven te ondergaan. Dit zal de ontwikkeling en goedkeuring van het vaccin versnellen.


Waar richten vaccins tegen covid-19 zich op? Welke platforms worden gebruikt?

De vaccins die het verst in de ontwikkeling zijn gevorderd richten zich op een oppervlakte-eiwit van het virus, het spike eiwit. Dit eiwit speelt een sleutelrol bij het binnendringen van cellen. Het idee is dat antilichamen tegen het spike eiwit dat verhinderen (Zie figuur 3).

Het spike eiwit kan op verschillende manieren worden geproduceerd zonder dat er met infectieus virus hoeft te worden gewerkt. Hierdoor hoeven de productiefaciliteiten geen BSL-3 certificaat te hebben, waardoor ze veel goedkoper en sneller opgezet kunnen worden. In die figuur hieronder worden de drie meest veelbelovende platformen beschreven:

2The_Economist_NL2.PNG
Figuur 3. De basis van de verschillende vaccin platformen en wat ze aan het immuunsysteem laten zien. Figuur is afkomstig uit The Economist (16-04-2020)


Recombinante vector vaccins

In recombinante vector vaccins wordt gebruik gemaakt van een dragervirus dat met behulp van DNA-technieken zo is aangepast dat het ongevaarlijk is (vaak door te zorgen dat het niet meer kan repliceren). Het dragervirus bevat daarnaast de erfelijke informatie voor een eiwit van een ander virus, in dit geval SARS-CoV-2.

De meeste van dit type vaccins tegen covid-19 maken gebruik van het adenovirus platform. Adenovirussen zijn veel voorkomende en ongevaarlijke verkoudheidsvirussen. Als platform wordt bij voorkeur een adenovirus gekozen dat niet bij de mens voorkomt. Zie de uitleg onder CanSino waarom het een probleem kan zijn om een menselijk adenovirus te gebruiken.

Een adenovirus recombinant vector vaccin platform is eerder door Janssen gebruikt voor een Ebola vaccin. De productie vereist wel grootschalige en dure productiefaciliteiten, die voor een deel nog in aanbouw zijn.

Subunit eiwitvaccins

In tegenstelling tot geïnactiveerde vaccins die een heel virus bevatten, bestaan subunit eiwit vaccins uit specifieke viruseiwitten. Eenmaal in het lichaam veroorzaken deze eiwitten een immuunrespons. Om een goede immuunrespons te veroorzaken wordt er vaak een adjuvans toegevoegd. Dit adjuvans, waarvan er veel bestaan, zorgt ervoor dat de immuunrespons sterk genoeg is om bescherming te geven, of van het geschikte type is om te werken tegen het gekozen virus.

De eiwitten van het subunit vaccin kunnen op meerdere manieren geproduceerd worden. Voorbeelden hiervan zijn gistcellen, bacteriën of zelfs planten en insectencellen (zie Novavax). Het eerste subunit eiwit vaccin was het hepatitis B vaccin dat in 1981 op de markt kwam. Het is dus een techniek die zich in de loop der jaren goed bewezen heeft.

RNA/DNA-vaccins

RNA- en DNA-vaccins berusten op de ontdekking dat na inspuiten van DNA of RNA, in dit geval coderend voor het spike-eiwit, het eiwit door het menselijk lichaam wordt aangemaakt en daarna het immuunsysteem afweer tegen dit eiwit ontwikkelt.

Het grote voordeel van deze techniek is dat het in theorie zeer makkelijk in grote hoeveelheden te produceren is. Het nadeel is dat de techniek tot op heden nog niet heeft geleid tot een vaccin dat tot de markt is toegelaten.

Omtrent de RNA-vaccins zijn er zorgen omtrent de noodzaak om ze zeer koel te bewaren. Het vaccin van BioNTech moet opgeslagen worden -70C, en gaat in de koelkast maar twee dag mee. Het vaccin van Moderna zou beter bestand zijn tegen afbraak en lang bewaard kunnen worden bij -20C. Ter vergelijking: het subunit eiwitvaccin van Novavax kan maanden opgeslagen worden in de koelkast.

Geïnactiveerde/verzwakte vaccins (klassieke methode)

Ten slotte is een deel van de vaccins die momenteel in ontwikkeling zijn gebaseerd op de klassieke methode. Hierbij bevat het vaccin het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Dit heeft als nadeel dat ze alleen in productiefaciliteiten worden gemaakt waaruit virussen niet kunnen ontsnappen (BSL-3). Hier bestaan er maar weinig van, en ze zijn zeer duur om op te zetten. Een voordeel is dat deze klassieke methode al veel goedwerkende vaccins heeft opgeleverd heeft waardoor het onwaarschijnlijker is dat er op een laat moment nog onverwachte complicaties optreden.


Trained immunity

Het idee achter ‘trained immunity’ is het immuunsysteem zo te activeren dat het beter zal reageren tegen andere virussen waartegen niet werd gevaccineerd. Momenteel vindt vanuit het UMC Utrecht en Radboudumc klinische onderzoek plaats met het Bacillus Calmette-Guerin vaccin. Dit BCG-vaccin werd vroeg in 1900 ontwikkeld ter bescherming tegen tuberculosis.


Startdatum & huidige status van de ontwikkeling van een coronavirus-vaccin

Snel na de uitbraak van SARS-CoV-2 werd de genetische code ervan bepaald door Chinese onderzoekers. Deze onderzoekers deelden deze code op 11 januari 2020. Dit wordt gezien als het startsein van vaccinontwikkeling.

De WHO (Wereld Gezondheid Organisatie) houdt bij welke vaccins momenteel in ontwikkeling zijn. Op 30 september 2020 werd er aan 192 vaccinkandidaten gewerkt. Eenenveertig daarvan worden in de mens getest. Om hoeveel vaccins het gaat alsook hun type en de fase waarin ze zich bevinden staat weergegeven in Figuur 4.

30-09WHO.png
Figuur 4. Pijplijn van COVID-19 vaccins, het type vaccin en de fase van ontwikkeling. Stand van zaken 30 september 2020.


Wie zijn de koplopers en hoe ver zijn ze?


Recombinante vector vaccins


08-09-Recombinant.PNG
Figuur 5: De tijdlijnen van de koplopers in de ontwikkeling van vaccins tegen COVID-19 en de productie daarvan. De tijdlijnen starten op het moment dat China de RNA-volgorde van SARS-CoV-2 deelde op 11 januari. De vlaggen beschrijven reeds gestarte activiteiten. Vlaggenposten zonder vlag beschrijven wanneer de volgende stappen gepland staan. De geplande data staan eronder vermeld. Laatste update: 8 september 2020.


CanSino Biologics

Introductie
Het Chinese CanSino Biologics was een van de eersten die een Ebolavaccin op de markt bracht. Dit was op basis van een welbekend adenovirus platform. Ditzelfde platform gebruikt het bedrijf nu voor een vaccin tegen SARS-CoV-2. Daarnaast werkt het samen met het Canadese Precision NanoSystems aan een mRNA vaccin dat overigens nog niet klinisch getest wordt.

Beperkingen van het adenovirus 5 platform
Het vaccin van CanSino Biologics is gebaseerd op het adenovirus 5 platform. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een verzwakt adenovirus 5, een verkoudheidsvirus, waaraan genetisch materiaal van SARS-CoV-2 is toegevoegd. Na injectie lanceert het lichaam een immuunrespons tegen het toegevoegde SARS-CoV-2 materiaal, en veroorzaakt zo immuniteit.

Uit fase 1-2 studies blijkt dat het vaccin minder goed werkt in mensen die al eerder in contact zijn geweest met het adenovirus waarop het gebaseerd is. De veronderstelling is dat dit komt omdat deze mensen een immuunreactie ontwikkelen tegen het virus zelf, en niet het toegevoegde genetische materiaal van SARS-CoV-2.

CanSino had gehoopt dit te overwinnen door een hoge dosis van het vaccin toe te dienen, maar dit ging in de fase 1 gepaard met hoge koorts als bijwerking. Gezien het feit dat zo’n 61% van de Europese bevolking al immuun is voor adenovirus 5 is dit een grote beperking. Vooral ouderen zijn al vaak in contact geweest ermee, terwijl het vaccin vooral in die doelgroep moet werken. Een tweede optie die het bedrijf onderzoekt is om gespreid over een maand twee doses toe te dienen in plaats van één. Dit wordt momenteel getest in een fase 1 studie in China.

Fase 1-2
In samenwerking met het Chinese Institute of Biotechnology, en grote steun van de Chinese regering, begon CanSino al op 16 maart met een fase 1 klinische studie, een dag na Moderna. Op 22 mei werden de resultaten gepubliceerd in The Lancet. Eruit bleek dat het vaccin bij de helft van de vrijwilligers een goede immuunrespons induceerde. Helaas was dit bij de andere helft niet het geval. Dit komt waarschijnlijk doordat zij al eerder in contact waren geweest met het adenovirus waarop het vaccin is gebaseerd.

Dit komt door het platform dat wordt gebruikt door CanSino Biologics; het adenovirus 5 platform. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een verzwakt adenovirus 5, een verkoudheidsvirus waaraan genetisch materiaal van SARS-CoV-2 is toegevoegd. Na injectie lanceert het lichaam een immuunrespons tegen het toegevoegde SARS-CoV-2 materiaal, en veroorzaakt zo immuniteit. De reden dat het in de helft van de vrijwilligers niet goed werkte komt waarschijnlijk doordat zij eerder al in contact zijn geweest met het adenovirus 5. De veronderstelling is dat deze mensen hierdoor een immuunrespons kregen tegen het virus zelf, en niet het toegevoegde genetische materiaal van SARS-CoV-2. CanSino had gehoopt dit te overwinnen door een hoge dosis van het vaccin toe te dienen, maar dit ging in de fase I gepaard met hoge koorts als bijwerking. Gezien het feit dat zo’n 61% van de Europese bevolking al immuun is voor adenovirus 5 is dit een grote beperking. Vooral ouderen zijn al vaak in contact geweest ermee, terwijl het vaccin vooral in die doelgroep moet werken.

Op 12 april, begon CanSino als eerste aan fase 2 klinische studies. Hierbij werden twee doses getest. In de fase 2 studie werd slechts éénmaal gevaccineerd. Uit gepubliceerde resultaten bleek dat het vaccin in 47-59% (afhankelijk de lage of hoge dosis) van de vrijwilligers neutraliserende antilichamen opwekte. 88-90% van de vrijwilligers ontwikkelden een T-cel immuunrespons. Het vaccin bleek geen ernstige bijwerkingen te hebben. 71% van de vrijwilligers rapporteerden lichte tot milde koorts, vermoeidheid en spierpijn.

Net zoals in de fase 1 studie bleken de vrijwilligers die al eerder met het adenovirus 5 (de basis van het vaccin) in contact waren geweest een minder sterke humorale (antilichaam) immuunrespons te ontwikkelen. Dit was ook het geval voor ouderen, die juist goed beschermd moeten worden tegen covid-19. Wel hadden beide groepen een even goede cellulaire immuunrespons. Het fase 3 onderzoek zal uitwijzen of de minder sterke humorale respons ook daadwerkelijk zorgt voor een minder goede bescherming tegen covid-19.

Interessant genoeg bleken bij diegenen die al eerder in contact waren geweest met het adenovirus 5 minder sterke bijwerkingen op te treden.

Samengevat zijn de resultaten hoopvol. Het vaccin gaf geen ernstige bijeffecten, en 91% van de vrijwilligers genereerde ofwel een cellulaire, ofwel een antilichaam immuunrespons. Wel is het zorgwekkend dat het vaccin minder goed lijkt te werken in ouderen, en mensen die al eerder het adenovirus 5 hebben gehad (61% in Europa).

Fase 3
Omdat er in China te weinig gevallen van COVID-19 zijn om de effectiviteit van een vaccin te meten sloot CanSino Biologics een overeenkomst met de Canadese overheid om daar klinische studies uit te voeren. Deze samenwerking is echter later beëindigd omdat de Chinese douane weigerde de vaccins China uit te laten. Er wordt gespeculeerd dat dit komt door politieke spanning tussen de twee landen.

In totaal heeft CanSino meerdere fase 3 studies in de planning staan, waar in totaal 40.000 vrijwilligers aan zullen deelnemen. In augustus begon CanSino met de eerste fase 3 studies. Momenteel doen vrijwilligers mee uit Rusland, Saoedi-Arabië en Pakistan. Daarnaast zijn er vergevorderde plannen om het vaccin te testen in Brazilië.

Op 29 juni kondigde China’s Central Military Commission aan dat het vaccin van CanSino gebruikt mag worden door militairen van het land. Tot op heden is er weinig officieel bekend gemaakt over het hoe breed het vaccin ingezet wordt door het Chinese leger. Wel zijn er signalen (1,2) dat het Chinese leger op grote schaal personen vaccineert die in het buitenland werken, contact hebben met buitenlanders in China, of in de zorg werken. Het is onbekend of dit het vaccin van CanSino betreft, of de vaccins van SinoPharm en SinoVac.

Vaccinproductie & kosten
CanSino werkt momenteel aan nieuwe vaccin productiecapaciteiten in China. Hiermee verwacht het vanaf 2021 jaarlijks tussen de 100 en 200 miljoen vaccins te kunnen produceren.

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Alhoewel het momenteel nog moeilijk te voorspellen is, is het de verwachting dat het vaccin eind 2020 op de markt zal komen.

Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin snel in Nederland ingezet zal worden. Dit komt doordat de Chinese overheid het bedrijf waarschijnlijk zal verbieden om veel vaccin te exporteren voordat de eigen markt, en wellicht die van de huidige fase 3 partners verzadigd is. Ook heeft China aangegeven bij de export van het vaccin voorrang te geven aan de zogenaamde Mekong landen die aan de Mekong rivier grenzen.


University of Oxford (UK) & AstraZeneca (UK)

Introductie
De universiteit van Oxford, die nauw samenwerkt met AstraZeneca, heeft een van de meest ambitieuze ontwikkelplannen. De snelheid waarmee de twee het covid-19 vaccin ontwikkelen is te danken aan eerder werk aan een vaccin tegen MERS, maar ook door goede voorbereiding op een pandemie. Het vaccin is gebaseerd op een chimpansee adenovirus platform. Dit adenovirus komt niet in mensen voor en zal daardoor niet dezelfde problemen geven als het adenovirus platform dat CanSino gebruikt.

Dierstudies
Op 13 mei publiceerde de University of Oxford de resultaten van de inenting van rhesus-apen met het vaccin. Vervolgens werden de apen geïnfecteerd met een hoge dosis SARS-CoV-2. Bij deze apen bleek het vaccin in staat de ontwikkeling van longonsteking te voorkomen. Maar de ingeënte apen bleken wel virusdeeltjes te produceren; die werden aangetroffen in de neus. Ook werden er een paar kortademig. Door verschillen in het immuunsysteem kan het zo zijn dat het vaccin in mensen wel complete immuniteit zal veroorzaken, maar zeker is dit niet. Daarnaast kan de hoge virusdosis debet zijn aan de onvolledige bescherming.

Fase 1-2
Met behulp van financiering van de Britse overheid begon de universiteit op 30 april met de fase 1/2 studie waar 1077 vrijwilligers aan deelnamen. Hiervan zijn de resultaten inmiddels gepubliceerd. Eruit bleek dat het vaccin zowel bij één (in 91% van de vrijwilligers) als twee (100%) doses neutraliserende antilichamen opwekte. Ook induceerde het vaccin bij alle vrijwilligers een T-cel respons. Dit laatste is hoopvol, omdat mensen die asymptomatisch zijn bij covid-19 vaak een sterke T-cel respons hebben.

67% van de participanten in de studie hadden last van milde bijwerkingen zoals milde tot matige hoofdpijn, spierpijn en een grieperig gevoel. Hiertegen bleek een paracetamol goed te werken. Samengevat zijn de resultaten zeer bemoedigend.

Naast de Britse studie is AstraZeneca ook studies gestart in Zuid-Afrika, India, en Rusland.

Fase 3
AstraZeneca en de Universiteit van Oxford begonnen op 5 juni met hun fase 2/3 studie in Groot Brittannië. Hieraan nemen 10.000 vrijwilligers aan deel. Een grote afname in infecties in Groot-Brittannië kan ervoor zorgen dat niet genoeg vrijwilligers in de studie in contact komen met SARS-CoV-2. In dat geval kan de studie dan niet aantonen dat het vaccin effectief is. Dit heeft het bedrijf gedwongen om naar andere manieren te zoeken om te kunnen bewijzen dat het vaccin veilig en effectief is.

Een van deze manieren is door fase 3 klinische studies te starten in landen waar nog veel covid-19 besmettingen plaatsvinden, Brazilië en de Verenigde Staten. In totaal is AstraZeneca van plan 50.000 vrijwilligers te laten deelnemen aan de fase 3 studies (inclusief de studie in Groot-Brittannië). De studie in Brazilië begon eind juni, en de studie in de Verenigde Staten op 3 september. Aan de Amerikaanse studie zullen 30.000 vrijwilligers deelnemen

Een tweede manier waarop de Universiteit effectiviteit en veiligheid hoopt aan te tonen is doormiddel van zogenaamde “challenge studies”. Hierin worden gezonde personen gevaccineerd, waarna ze een (in sommige gevallen verzwakt) virus krijgen toegediend. Het voordeel hierbij is dat a) iedere proefpersoon in contact komt met het virus, b) je niet maanden hoeft te wachten tot genoeg mensen in contact komen met het virus. Hierdoor gaat het veel sneller, en hoeven er veel minder mensen deel te nemen. Challenge studies zijn echter controversieel voor covid-19. Indien het vaccin niet 100% effectief blijkt te zijn zullen er namelijk mensen covid-19 oplopen wat zelfs voor jongeren gevaarlijk kan zijn. De universiteit zegt momenteel bezig te zijn met de technische aspecten en "binnen enkele maanden" te beginnen met een challenge studie.

Samengevat zal het vaccin van de universiteit van Oxford en AstraZeneca in een zeer grote en geografisch diverse populatie getest worden. Op basis van (een deel van) deze resultaten zou het vaccin al In oktober of november officieel op de markt kunnen komen. Maar, er zullen dan maar weinig doses beschikbaar zijn.

Volgens de CEO van AstraZeneca Pascal Soriot is het mogelijk dat het vaccin maar voor een jaar bescherming zal bieden.

Pauze in fase 3 klinische studies
Op 8 september maakte AstraZeneca bekend zijn wereldwijde fase 3 studies te pauzeren. De reden was dat een van de deelnemers van de studie ernstige klachten had ontwikkeld die het gevolg konden zijn van het vaccin. Het betrof een deelnemer in Groot-Brittannië.

Is de Britse toezichthouder een onderzoek of de klachten het gevolg waren van het vaccin of niet. Dit bleek niet het geval te zijn. Op 12 september kondigde AstraZeneca aan dat de toezichthouder had aangegeven dat de studies weer door konden gaan. Sindsdien zijn de fase 3 studies in Groot-Brittannië, Brazilië en Zuid-Afrika weer begonnen. De fase 3 studie in de Verenigde Staten is vooralsnog niet hervat. De Amerikaanse autoriteiten wachten een groot onderzoek af naar de veiligheid van het vaccin.

Uit een verklaring van het Europees Medicijnagentschap aan de NOS en een rapportage van de New York Times blijkt dat de deelnemer in kwestie last had van een acute ontsteking van het ruggenmerg (waarschijnlijk transverse myelitis). Dit is vergelijkbaar met een deelnemer die in juli zonder het te weten multiple sclerose bleek te hebben. Indertijd werd het onderzoek ook gepauzeerd, en weer binnen enkele dagen hervat toen bleek dat de multiple sclerose niet kwam door het vaccin.

AstraZeneca heeft aangegeven dat het bedrijf ondanks de pauze nog steeds voor het einde van het jaar over de resultaten van de fase 3 studies zal beschikken. Het kan zijn dat de recente verhoging in het aantal covid-19 besmettingen in Groot-Brittannië compenseert voor de het pauzeren van de studie in De Verenigde Staten.

Vaccinproductie & kosten
De productieplannen voor 2021 zijn ambitieus. In totaal verwacht AstraZeneca in 2021 drie miljard vaccins aan te kunnen leveren. Hiervoor werkt het samen met een groot aantal vaccinproducenten verspreid over de gehele wereld.

AstraZeneca heeft veel overeenkomsten gesloten met landen van alle continenten voor het leveren van vaccins. De grootste order tot nu toe is van de Amerikaanse overheid, die voor 1,2 miljard USD aan vaccins heeft aangeschaft.

Al in Juni bestelden Duitsland, Frankrijk, Italië en Nederland samen 300-400 miljoen vaccins bij AstraZeneca. Sindsdien heeft de Europese Commissie de taak van de inkoop van vaccins overgenomen. Als onderdeel hiervan is ook de deal met AstraZeneca heronderhandeld. Hierin is afgesproken dat de EC minimaal 300 miljoen doses besteld. Als blijkt dat het vaccin veilig en effectief is kunnen daar nog 100 miljoen doses aan toegevoegd worden.

Recentelijk is naar buiten gekomen dat AstraZeneca deels door de EU zal worden beschermd tegen mogelijke rechtszaken tegen het bedrijf indien het vaccin toch bijwerkingen zal veroorzaken. Dit is belangrijk omdat het kan zijn dat de omvangrijke fase 3 testen van het bedrijf zeer zeldzame bijwerkingen die bijvoorbeeld 1 op de 100.000 gevallen voorkomen niet zal opmerken.

Afgesproken is dat AstraZeneca de juridische kosten betaalt tot een (onbekende) drempelwaarde, waarna de Europese Unie de rest betaalt. Volgens een EU-ambtenaar krijgt AstraZeneca de juridische bescherming omdat het vaccin zo goedkoop is. In andere deals, zoals die met Sanofi biedt Europa geen juridische bescherming. In onderhandelingen met Janssen/J&J vormt het een van de struikelblokken.

Voor de productie van vaccins voor lage inkomenslanden heeft AstraZeneca 750 miljoen USD ontvangen van CEPI en GAVI. Hiervoor zal het 300 miljoen vaccins produceren. Daarnaast werkt het samen met het Serum Institute of India(SII), ‘s werelds grootste vaccinproducent. Het SII zal in 2021 meer dan 1,2 miljard vaccins produceren voor lage- en middeninkomenslanden. Uiteindelijk is het SII zelfs van plan om 400 miljoen vaccins van AstraZeneca per maand te produceren. In totaal komt dit erop neer dat van het vaccin van de universiteit van Oxford en AstraZeneca in 2021 minimaal meer dan twee miljard vaccins geproduceerd zullen produceren. 

AstraZeneca heeft aangegeven niet van plan te zijn winst te maken op het vaccin. Afgaande op de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in het vaccin zal het maar 4USD per dosis zal kosten, minstens 5x minder dan de andere kansrijke coronavirus vaccins.

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Het vaccin zou al in oktober-november op de markt kunnen komen via een emergency-use authorizatie. Hierin worden AstraZeneca en de Universiteit van Oxford gesterkt door Trump, die het vaccin graag voor de Amerikaanse verkiezingen beschikbaar wil hebben.

Als onderdeel van de Europese Unie heeft Nederland al vaccins besteld bij AstraZeneca. Hoeveel is nog niet duidelijk. Het kan zijn dat de eerste batch voor het Verenigd Koningrijk gereserveerd zal worden, dat al op een zeer vroeg stadium investeerde in het vaccin. Maar Nederland zal waarschijnlijk snel volgen.


Janssen (NL) & Johnson & Johnson (USA)

Introductie
Het in Nederland gevestigde Janssen, dat onderdeel is van farmaceut Johnson & Johnson(J&J) zet groots in op een SARS-CoV-2 vaccin. In samenwerking met de Amerikaanse overheid investeert J&J meer dan een miljard USD. Het bedrijf maakt gebruik van zijn adenovirus-26 platform waarmee het eerder succesvol een vaccin op de markt bracht tegen Ebola. Adenovirus-26 komt wereldwijd veel minder voor dan Adenovirus-5, en zal daar waarschijnlijk niet hetzelfde probleem krijgen als het vaccin van CanSino Bio (zie paragraaf CanSino). Alleen in Sub-Saharan Afrika en Zuid-oost Azië heeft waarschijnlijk de helft van de populatie reeds Adenovirus-26 onder de leden gehad, waardoor het kan zijn dat het vaccin daar minder effectief zal zijn.

Dierstudies
Tot op heden heeft Janssen resultaten gepubliceerd van dierstudies met rhesusapen en hamsters. Beide resultaten zijn zeer bemoedigend. Uit de studies bleek namelijk dat slechts één dosis van het vaccin genoeg was om beide diersoorten te beschermen tegen een hoge dosis SARS-CoV-2. Bij de hamsters was het virus nog wel in staat om de longen van de dieren te infecteren, maar waren de symptomen veel milder dan bij hamsters die het vaccin niet vooraf hadden gekregen. Bij de apen werd zelfs geen virus aangetroffen in de longen van gevaccineerde apen, wat bij de dierstudies van AstraZeneca/Oxford wel het geval was. Maar, gezien de verschillende in de studieopzet zijn de resultaten niet 1:1 te vergelijken.

Het vaccin van Janssen/J&J induceerde in alle apen en hamsters een goede hoeveelheid antilichamen, en de meeste ook een goede T-cel respons.

Fase 1-2
De NOS kondigde op 27 juli aan dat Janssen en J&J begonnen zijn met de fase 1-2 klinische studies. Dit is een paar maanden eerder dan eerdere voorspellingen van het bedrijf. In de studie zal het vaccin toegediend worden aan 1045 vrijwilligers in de Verenigde Staten en België.

Daarnaast begonnen Janssen en J&J op 14 september met een fase 2 studie in Spanje, en hebben ze goedkeuring gekregen voor een studie in Duitsland. Ook in Nederland zal binnenkort een fase 2 studie starten. In totaal zullen 550 vrijwilligers deelnemen aan deelnemers in de drie landen.

Fase 3
In totaal is J&J van plan om 60.000 vrijwilligers deel te laten nemen aan fase 3 studies wereldwijd. Op 23 september begon J&J met zijn wereldwijde fase 3 studies. Hierin zullen de vrijwilligers uit Argentinië, Brazilië, Chile, Colombia, Mexico, Peru, Zuid-Afrika en Amerika. In totaal is J&J van plan om het vaccin op 20.000 vrijwilligers deel te laten nemen in Latijns-Amerika. In de klinische studie zullen de vrijwilligers slechts één dosis van het vaccin toegediend krijgen.

In een andere fase 3 studie in Groot-Brittannië zal gebruik worden gemaakt van twee doses.

Gebaseerd op het protocol dat J&J heeft gepubliceerd zal een externe beoordelingsraad al na 20 positieve covid-19 gevallen (ofwel in de placebogroep, ofwel de gevaccineerde groep) beginnen met het evalueren van de resultaten.

Eind 2020 of begin 2021 zullen naar verwachting de eerste gegevens over veiligheid en effectiviteit uit de fase 3 studies bekend worden.

Vaccinproductie & kosten
Gebruikmakend van de aanzienlijke vaccin productiecapaciteiten van J&J, en in samenwerking met andere producenten verwacht het bedrijf in 2021 meer dan een miljard vaccins te kunnen produceren. Tot op heden hebben de Verenigde Staten er 100 miljoen besteld, en Groot-Brittannië 30 miljoen.

Ook de Europese Commissie kondigde op 13 augustus aan dat het vaccins van Janssen heeft besteld. Het betreft 400 miljoen vaccins, waarvan 200 miljoen optioneel. Nederland leidde de onderhandelingen namens de Europese Commissie.

456 miljoen USD ontvangen van de Amerikaanse overheid voor de productie en levering van vaccins aan Amerika. Naar verluidt is het bedrijf ook met de Europese Commissiein gesprek om vaccins te leveren. Zolang de pandemie duurt zal J&J het vaccin tegen kostprijs aanbieden.

Op basis van de prijs die de Amerikanen betalen voor de vaccins is het de verwachting dat het vaccin rond de 10 USD zal kosten. Volgens J&J is dit de kostprijs van het vaccin.

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Volgens Paul Stoffels, chief scientific officer van J&J zou het “vroeg in 2021” op de markt kunnen komen. Het is waarschijnlijk dat Nederland het vaccin (snel) zal ontvangen. De Europese Commissie is momenteel in gesprek om het vaccin aan te kopen.

Subunit (eiwit) vaccins


13-07Subunit_vaccins.PNG
Figuur 5 (vervolg).


Novavax (US)

Introductie
Op 11 mei ontving Novavax 384 miljoen USD van CEPI voor het ontwikkelen van zijn vaccin voor covid-19, de grootste investering van CEPI ooit. Daarnaast heeft het 60 miljoen USD ontvangen van de Amerikaanse Department of Defence. Op 7 juli werd het geselecteerd voor de Amerikaanse “Operation Warp Speed”. Als onderdeel zal Novavax 100 miljoen doses leveren aan de Amerikaanse overheid. De levering eind 2020 beginnen. In ruil voor de vaccins ontvangt Novavax 1,6 miljard USD.

Het vaccin van Novavax is gemaakt op basis van nanoparticle technologie en een saponine adjuvans. Deze combinatie gebruikt het bedrijf ook in een influenza vaccin dat nu in fase 3 zit. Een belangrijke eigenschap is dat deze combinatie in influenza vaccin zeer goed werkt in ouderen, een belangrijke doelgroep voor covid-19 vaccins. Een nadeel van het coronavirus vaccin is dat uit dierstudies bleek dat er waarschijnlijk twee doses nodig zullen zijn om bescherming te bieden.

Fase 1-2
Op 25 mei begon de fase 1-2 klinische studie van Novavax in Australië. Inmiddels zijn de resultaten ervan gepubliceerd. In de studie waar 131 vrijwilligers aan deelnamen waren drie groepen. De eerste groep kreeg twee doses van het vaccin inclusief adjuvans. De tweede groep twee doses zonder adjuvans, en de derde twee doses placebo.

Alhoewel alle gevaccineerde vrijwilligers neutraliserende antilichamen opwekten bleek het beste resultaat werd behaald te worden bij vrijwilligers die twee doses van het vaccin kregen inclusief adjuvans. Deze groep had op 35 dagen na vaccinatie vier keer meer neutraliserende antilichamen in hun bloed dan personen die op natuurlijke wijze genezen van het virus. Ook induceerde het vaccin een goede T-cel response in de vrijwilligers.

Rond de 70% van de vrijwilligers ervoeren negatieve bijeffecten van het vaccin. De effecten die verscheidene vrijwilligers ondervonden (spierpijn, hoofdpijn, vermoeidheid & spierpijn) waren mild en maar korte duur (minder dan 2 dagen).

Samengevat zijn de resultaten van de fase 1 studie zeer positief. De fase 3 studies zullen uitwijzen of het vaccin in een veel grotere populatie ook daadwerkelijk zo veilig zal blijken, en of de opgewekte immuunrespons zal beschermen tegen covid-19.

Novavax begon op 17 Augustus met een fase 2 studie in Zuid-Afrika. Aan de studie, die gesponsord wordt door CEPI, zullen 2665 vrijwilligers deelnemen.

Fase 3
Op 24 september kondigde Novavax aan dat het was gestart met een fase 3 studie in Groot-Brittannië. In de studie zullen 10.000 vrijwilligers twee doses van het vaccin ontvangen. In oktober verwacht het bedrijf de studie uit te bereiden naar de Verenigde Staten

Vaccinproductie & kosten
Voor de productie van het vaccin gebruikt Novavax insectencellen. Met behulp van deze methode verwacht Novavax in 2021 twee miljard vaccins te kunnen produceren. Hiervoor werkt het samen met meerdere vaccin producenten en heeft het de Tsjechische vaccinproducent Praha Vaccines overgenomen van het Serum Institute of India.

Het Serum Institute of India heeft ook aangekondigd 100 miljoen doses per maand van het vaccin te willen produceren. Deze vaccins zouden bestemd zijn voor India en andere laag tot middel inkomen landen. In totaal zullen er dus rond de 2 miljard vaccins van Novavax geproduceerd worden in 2021.

Tot nu toe hebben Groot-Brittannië (60 miljoen), de Verenigde Staten (100 miljoen) en Canada (76 miljoen) al bestellingen geplaatst. Novavax heeft aangegeven in 2021 genoeg vaccins te kunnen produceren om aan de vraag in Amerika te voldoen (~500 miljoen).

Afgaande op de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in Novavax zal het vaccin 16 USD per dosis kosten (dus in totaal 32 USD voor de twee benodigde doses).

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Momenteel is het nog onduidelijk wanneer het vaccin op de markt komt. Wel is bekend dat de onderhandelingen met de Europese Commissie voor de levering van het vaccin vergevorderd zijn.

DNA/RNA vaccins

18-8-DNARNA.PNG
Figuur 5 (vervolg).


Moderna (US)

Introductie
Voor de covid-19 pandemie was het Amerikaanse Moderna al ver met de ontwikkeling van een vaccin tegen een ander coronavirus, MERS. Deze ervaring kon gebruikt worden voor een covid-19 vaccin. Binnen twee dagen na het publiceren van de genetische sequentie door Chinese onderzoekers had Moderna zijn vaccin, mRNA-1273, ontworpen. Zoals de naam aangeeft is dit een mRNA vaccin. Moderna is van plan twee doses, een eerste dosis en op een later moment een 'booster' per persoon toe te dienen.

Dierstudies
Uit gepubliceerde resultaten blijkt dat het vaccin van Moderna goed werkt in (rhesus)-apen. In de studie kregen apen verspreid over twee maanden twee doses van het vaccin. Een maand hierna werden ze geïnfecteerd met het covid-19 virus. Apen die het vaccin hadden gekregen bleken veel minder ziek te worden, en sneller te genezen. Ook werd er een stuk minder virus in de neuzen aangetroffen van gevaccineerde apen, wat erop duidt dat ze minder besmettelijk zijn.

Fase 1-2
In samenwerking met de Amerikaanse overheid begon Moderna al op 16 maart met de eerste klinische studie. Dit kon zo vroeg doordat dierstudies achterwege konden blijven en direct begonnen kon worden met de fase 1 studie. Inmiddels is de fase 1-studie, waaraan 120 vrijwilligers (19-55 jaar) deelnamen afgerond en zijn de resultaten gepubliceerd. 

Uit de gepubliceerde resultaten bleek dat twee vaccinaties met 100 microgram van het vaccin een neutraliserende antilichaam immuunrespons teweegbracht in alle vrijwilligers die het toegediend kregen. Ook induceerde het vaccin een cellulaire T-cel immuunrespons bij vrijwilligers.

Naast twee doses van 100 microgram werd er ook getest met twee doses van 250 microgram. Deze laatste leidde echter tot ernstige bijwerkingen. Een van de vrijwilligers, die ervoor naar het ziekenhuis moest is hierover naarbuiten getreden bij Statnews. Moderna gebruikt voor alle volgende studies de lagere 100 microgram dosis. Deze leidde niet tot serieuze bijeffecten. Vrijwilligers die de 100 microgram dosis toegediend kregen rapporteerden zwakke tot milde vermoeidheid, rillingen, hoofdpijn of spierpijn.

Moderna heeft ook de resultaten gepubliceerd van een fase 1 studie met personen boven de 55. Studies in ouderen zijn belangrijk, omdat vaccins vaak minder effectief zijn in deze leeftijdsgroep. Ook is covid-19 zeer gevaarlijk voor de ouderen. In de studie kregen de vrijwilligers twee doses van 100 microgram toegediend. Dit induceerde een antilichaam respons die twee tot vier keer hoger was dan die in personen die op natuurlijke wijze genezen waren. De bijwerkingen in ouderen waren vergelijkbaar met die van jongere leeftijdsgroepen.

Op 29 september publiceerde Moderna resultaten van een fase 1 studie (40 deelnemers) dat het bedrijf had uitgevoerd met vrijwilligers van ouder dan 56 jaar. Eruit blijkt dat het vaccin bij de oudere vrijwilligers een goede immuunrespons opwerkt. Daarnaast waren de bijwerkingen vergelijkbaar met die van een hoge dosis griepvaccin.

Samengevat zijn de resultaten hoopvol. Maar, de studie omvatte maar zeer weinig mensen. De fase 2 studies, die op 29 mei begonnen moeten meer duidelijkheid geven.   

Fase 3
Op 27 juli begon de fase 3 studie van Moderna’s vaccin. De klinische studie vindt plaats in Amerika, waar het bedrijf al lang actief is en vooralsnog voldoende nieuwe besmettingen plaatsvinden om de effectiviteit te kunnen meten. Aan de fase 3 studie zullen uiteindelijk 30.000 personen deelnemen. Stéphane Bancel, de CEO van Moderna, schat de kans dat het vaccin in de fase 3 studie effectief en veilig blijkt te zijn op 80-90%. Stéphane Bancel, de CEO van Moderna, schat de kans dat het vaccin in de fase 3 studie effectief en veilig blijkt te zijn op 80-90%.

Vaccinproductie & kosten
In samenwerking met het Zwitserse Lonza verwacht Moderna in 2021 een miljard vaccins te kunnen produceren. Het Amerikaanse Catalent is ingehuurd ter ondersteuning van het vullen van de flesjes en het verschepen.

Tot op heden heeft Moderna ongeveer 1 miljard USD aan subsidie ontvangen voor het onderzoek naar een covid-19 vaccin. Daarbovenop ontving het op 12 augustus een bestelling van 1,5 miljard USD voor de levering van 100 miljoen vaccins en de optie om er nog 400 miljoen meer. Ook Zwitserland heeft al vaccins bij Moderna besteld.

Moderna heeft aangekondigd in totaal tussen de 62-74 USD per dosis gaan kosten (twee doses van 32-37 USD). Dit is een stuk hoger dan de verwachte prijs van de andere vaccins. Wel is het mogelijk dat er op grote orders korting kan worden bedongen.

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Moderna verwacht dat zijn vaccin in de herfst beschikbaar zal komen onder emergency use. Onder de zogenaamde emergency status kan een vaccin al voordat het officieel geregistreerd is aan bevolkingsgroepen gegeven worden die een verhoogde kans hebben op infectie. Denk hierbij aan bijvoorbeeld zorgmedewerkers. Zie ook: Wanneer is er een vaccin?.

Momenteel is de voorspelling dat het vaccin "begin 2021" op de markt zal komen. Moderna is in vergevorderde gesprekken met de Europese commissie over de aankoop van het vaccin. Als dit slaagt is het waarschijnlijk dat ook Nederland het vaccin zal ontvangen.


BioNTech (DE) & Pfizer (USA)

Introductie
Het Duitse BioNTech ontwikkelt al langer mRNA vaccins voor zowel kanker als infectieziekten. Deze ervaring wordt nu ingezet voor het ontwikkelen van een vaccin tegen covid-19. Hiervoor werkt samen met een van de grootste vaccinontwikkelaars van de wereld, Pfizer. Samen ontwikkelden ze op basis van twee verschillende mRNA vaccintechnieken vier vaccin kandidaten

Dierstudies
Recentelijk hebben BioNTech/Pfizer resultaten gepubliceerd van dierstudies in muizen en makaken. Het vaccin induceerde in beide diersoorten zowel neutraliserende antilichamen, als een T-cel respons tegen het covid-19virus.

Na een opzettelijke infectie met SARS-CoV-2 werden er bij de gevaccineerde apen zelfs geen virus aangetroffen in de lagere luchtwegen. Helaas zijn de resultaten moeilijk vergelijkbaar met dierstudies van andere ontwikkelaars, omdat elke studie anders opgezet is.

Fase 1-2
Op 29 april begon de fase 1/2 studie van BioNTech in Duitsland, de eerste klinische studie van een covid-19 vaccin in Europa. BioNTech heeft inmiddels de resultaten ervan gepubliceerd.In de studie kregen vrijwilligers een of twee doses van 10 microgram of 30 microgram. Dit werd getest voor de twee vaccins die BioNTech in ontwikkeling heeft; de zogenaamde b1 en b2 varianten.

Beide vaccins bleken in staat om een goede hoeveelheid neutraliserende antilichamen te induceren in alle vrijwilligers. Bij vrijwilligers tussen de 18-55 jaar was deze antilichaam respons die bij twee doses van 30 microgram minimaal 2,8 keer hoger dan de respons die zichtbaar is bij personen die op natuurlijke wijze van 2019 waren genezen. Bij vrijwilligers tussen de 65-85 jaar was dit minimaal 1,1 keer hoger. Van de b1 variant is bewezen dat het ook een sterke T-cel respons induceert. BioNTech verwacht dat de b2 variant een nog sterkere T-cel respons zal induceren.

De b2 variant bleek een stuk minder bijwerkingen te veroorzaken dan de b1 variant. Waar 75% van de vrijwilligers (18-55) die de b1 variant kregen last had van bijwerkingen zoals milde koorts of pijn in de injectieplaats, was dit maar 17% voor de b2 variant. Dit was ook zichtbaar in de oudere vrijwilligers, waar er geen een last had van bijwerkingen van het b2 vaccin, in vergelijking met 17% van de ouderen die het b1 variant hadden gekregen.

Samengevat zijn de resultaten uit de fase 1-2 studie van BioNTech en Pfizer zeer hoopgevend. Op basis van de data hebben de twee gekozen om in de fase 2 en 3 studies 30 microgram van de b2 variant te testen, gebruikmakend van een een vaccinatieschema van twee doses. Deze fase 2 en 3 studies zullen moeten bewijzen dat het vaccin ook daadwerkelijk infectie door SARS-CoV-2 en covid-19 voorkomt. 

Fase 3
In totaal is BioNTech van plan om wereldwijd 43.000 vrijwilligers deel te laten nemen aan fase 3 klinische studies. Dit is 13.000 meer dan het eerder van plan was. Het doel van de verhoging van het aantal deelnemers is om meer bevolkingsgroepen mee te nemen in de studie, zoals adolescenten vanaf 16 jaar en personen met een hepatitis C of B-infectie.

BioNTech begon op 27 juli met het rekruteren voor zijn fase 2/3 klinische studie in de Verenigde Staten. Dit betreft BNT162b2, de meest kansrijke van de vier kandidaten waar BioNTech en Pfizer aan werkten.

Op 7 september begon BioNTech met fase 3 klinische studies in Duitsland. Uiteindelijk zijn BioNTech en Pfizer ook van plan om vrijwilligers uit Argentinië en Brazilië mee te nemen.

Vaccinproductie & kosten
In totaal wordt er zeer veel geïnvesteerd in het vaccin van BioNTech en Pfizer. Pfizer zelf is van plan 2 miljard USD te investeren. Daarnaast ontvangt het, als onderdeel van ‘Operation Warp Speed’ 1,92 miljard USD van de Amerikaanse overheid. In ruil hiervoor zal de Amerikaanse overheid 100 miljoen doses ontvangen. In Europa wordt BioNtech gesteund door de Duitse overheid (375 miljoen EUR) en de Europese Investeringsbank.

Voor de productie zal gebruik worden gemaakt van de productiefaciliteiten van Pfizer in Amerika en België en die van BioNTech in Duitsland. De twee bedrijven hebben meerdere maatregelen genomen om in 2020 en 2021 veel vaccins te kunnen produceren. Zo heeft Pfizer besloten om een deel van zijn reguliere medicijnproductie uit te besteden, en heeft BioNTech recentelijk een productiefabriek overgenomen van Novartis.

Pfizer en BioNTech verwachten voor het einde van 2020 100 miljoen doseringen klaar te hebben voor emergency use. In 2021 zal de productiecapaciteit worde opschaald naar rond de 1,3 miljard vaccins. Deze hoeveelheden dateren van voor de overname van de vaccinfabriek van Novartis door BioNTech. Mogelijkerwijs zullen de capaciteiten dus hoger liggen.

Afgaande op de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in BioNTech/Pfizer zal het vaccin 40 USD per behandeling kosten (2 doses van 19,50 USD). Pfizer heeft aangegeven dat als de pandemie over is, de prijs van het vaccin omhoog kan gaan.

BioNTech verwacht dat het vaccin twee weken houdbaar is in de koelkast (2-80C)

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Om de ontwikkeling te versnellen heeft de FDA het vaccin van BioNTech en Pfizer de felbegeerde fast track status toegewezen. Volgend Pfizer zou het vaccin al in oktober onder emergency use gebruikt kunnen worden.

Momenteel is de Europese commissie in gesprek met BioNTech/Pfizer voor de aankoop van het vaccin. Als dit slaagt is het waarschijnlijk dat ook Nederland het vaccin zal ontvangen.


Inovio Pharmaceuticals (USA)

Introductie
Net zoals Moderna had het bedrijf al een vaccin in ontwikkeling tegen het andere coronavirus MERS. Gebruikmakend van hetzelfde DNA-platform had het bedrijf al binnen drie uur na het ontvangen van de genetische sequentie van SARS-CoV-2 een vaccinkandidaat ontwikkeld. Een record.

Dierstudies
Op 30 juli presenteerde Inovio bemoedigende resultaten van dierstudies in rhesus apen. Apen die twee doses van het vaccin kregen bleken minder ziek te worden. Ook werd er minder virus aangetroffen in de longen en neus. De hoeveelheid neutraliserende antilichamen die de apen opwekte was hoger dan die in mensen. Ook induceerde het vaccin een goede T-cel respons. In vergelijking met andere studies waar de apen een maand na vaccinatie werden geïnfecteerd gebeurde dit in deze studie pas 13 weken na vaccinatie. Het is hoopvol dat het vaccin na deze langere periode goed bleek te werken.

Fase 1-2
Inovio begon al op 6 april met zijn fase 1 studie in Amerika. Op 30 juni rapporteerde Inovio dat de resultaten van de klinische studie “positief” waren, en dat het vaccin in 34 van de 36 deelnemers van het vaccin een immuunrespons teweegbracht. Echter gaf het bedrijf geen informatie over de gegenereerde immuunresponse zelf. Na het aankondigen van de resultaten ging het aandeel van Inovio met 13% omlaag. De volledige resultaten van de klinische studie zal het bedrijf op een later moment publiceren in een wetenschappelijk tijdschrift.

Fase 3
Het bedrijf was van plan in september te beginnen met een fase 2/3 studie in de Verenigde Staten. Het had in voorbereiding hiervoor al duizenden vaccindoses geproduceerd.  

Maar  de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft tot op heden nog geen toestemming gegeven voor de studie. Volgens Inovio zelf wil de FDA eerst antwoorden hebben op een aantal vragen voordat het toestemming zal geven. Momenteel is Inovio bezig met het voorbereiden van de antwoorden op de vragen. Het hoopt eind oktober/begin november te kunnen beginnen met de klinische studies.

Vaccinproductie & kosten
Naast eerdere investeringen van CEPI (9 miljoen USD) en de Bill & Melinda Gates foundation (5 miljoen USD) ontving Inovio in juni 71 miljoen USD van het Amerikaanse Department of Defence. Het is onbekend hoeveel vaccins Inovio van plan is te produceren.

Voor de productie van het vaccin werkt Inovio samen met onder andere Thermo Fisher Scientific. Het plan is om in 2021 100 miljoen vaccins te produceren.

Kritiek
Ondanks de grote investeringen die het bedrijf heeft ontvangen van gerenommeerde landen en fondsen is er veel kritiek op het bedrijf. Zo heeft Inovio als enige van de koplopers tot op heden nog geen vaccin op de markt gebracht. Ook heeft het bedrijf nog maar weinig informatie over het vaccin naar buiten gebracht, en is het verwikkeld in een juridische strijd met zowel aandeelhouders als zakenpartners.

Ook de methode van injectie oogst kritiek. Hiervoor maakt het bedrijf namelijk gebruik van naadloze injectieapparaten. Een voordeel van deze apparaten is dat ze mobiel zijn (ze gebruiken AA-batterijen) en kunnen functioneren in “uitdagende omgevingen”. Een nadeel is dat de dosering pijnlijk kan zijn.

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Het is nog niet bekend wanneer het vaccin op de markt zal komen. Ook is het onbekend of het vaccin in Nederland uitgebracht zal worden.



Geïnactiveerde/verzwakte vaccins


Sinovac (CN)

Introductie
Sinovac is een privaat bedrijf uit China dat werkt aan een geïnactiveerd vaccin genaamd CoronaVac.

Fase 1-2
Op 16 april begon het bedrijf met fase 1 en 2 studies in China. Sindsdien heeft het bedrijf resultaten gepubliceerd van twee studies. Aan de eerste deden in totaal 743 vrijwilligers tussen de 18-59 jaar mee, aan de ander 421 vrijwilligers van boven de 60.

Uit de gepubliceerde resultaten van de studie met vrijwilligers tussen de 18-59 jaar bleek het vaccin in 97,4% van de deelnemers een antilichaam-respons teweegbracht. Maar, er is weinig bekend over de sterkte van de antilichaam-respons. Dit is omdat Sinovac de hoeveelheid opgewekte antilichamen niet vergeleek met personen die op natuurlijke wijze waren genezen. Ook gaf het geen informatie over de T-cel respons.

Een positief resultaat van de studie is dat er geen serieuze bijwerkingen plaatsvonden. Ook waren er weinig milde bijwerkingen. Afhankelijk van de toegediende dosis had tussen de 18-35% van de deelnemers last van milde bijwerkingen, meer dan de helft lager dan de andere vaccins beschreven op deze website.

Sinovac heeft nog niet de volledige resultaten gepubliceerd van de tweede studie met vrijwilligers boven de 60. Wel kondigde het bedrijf aan dat uit voorlopige resultaten blijkt dat het vaccin ook veilig is voor ouderen. Helaas lijkt het vaccin ook een minder sterke immuunrespons te induceren in ouderen. Eerder speculeerde Sinovac dat ouderen hierdoor wellicht een hogere dosis zullen moeten ontvangen, of meer doses.

Op 28 september gaat een nieuwe fase 1 2 studie van Sinovac van start waarin kinderen tussen de 3 en 17 jaar oud zullen deelnemen.

Fase 3
Op 3 juli kreeg Sinovac goedkeuring om in Brazilië te beginnen met een fase 3 studie. In tegenstelling tot China vinden er in Brazilië nog genoeg infecties plaats om de effectiviteit van het vaccin te kunnen bewijzen. Sindsdien is het ook gestart met fase 3 studies in Indonesië (1620 vrijwilligers) en Turkije (1300). Ook is het bedrijf in gesprek met de overheid van Bangladesh om ook daar het vaccin te testen.

Vaccinproductie & inzet
Sinovac werkt momenteel aan productiefaciliteiten om per jaar 100 miljoen vaccins te kunnen produceren. 

Al in juli kreeg het Sinovac een emergency use licentie van de Chinese overheid. Hiermee was het toegestaan om het vaccin te gebruiken in hoge risicogroepen zoals zorgpersoneel. Ook hebben 90% van de Chinese werknemers (en hun gezin) van Sinovac het vaccin al toegediend hebben gekregen.

Een groot voordeel van het vaccin is dat het waarschijnlijk zeer stabiel is. Volgens Sinovac kan het vaccin waarschijnlijk drie jaar bewaard worden (temperatuur niet genoemd), en zelfs een maand bij 37oC.

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Het is onbekend of, wanneer het vaccin op de markt komt, de vaccins ook naar Nederland zullen komen.


Sinopharm (CN)

Introductie
Sinopharm is een staatsbedrijf uit China. Het bedrijf heeft momenteel twee covid-19 vaccins in productie.

Fase 1-2
Op 12 april begon de eerdere fase 1-2 studie van het bedrijf waar inmiddels de resultaten van zijn gepubliceerd. Aan het fase 1 deel van de studie deden 96 vrijwilligers mee en aan het fase 2 deel 224. De vrijwilligers kregen twee doses toegediend.

Uit de gepubliceerde resultaten blijkt dat het vaccin in meer dan 95% van de deelnemers een antilichaam respons opwekte. Maar, net zoals bij de resultaten van Sinovac wordt er niet vermeld hoe de opgewekte immuunrespons zich verhoudt tot de immuunrespons in genezen patiënten. De T-cel respons werd niet gemeten.

Afhankelijk van de hoogte en timing van de vaccindosis had tussen de 6-25% van de deelnemers last van bijeffecten. Dit is zeer laag in vergelijking met de andere studies. De bijwerkingen waren alle mild van aard. Meest voorkomend waren pijn op de locatie waar het vaccin was toegediend en hoofdpijn.

Fase 3
Op 17 juli begon Sinopharm in de Verenigde Arabische Emiraten met zijn fase 3 studies. Hieraan zullen 15.000 vrijwilligers deelnemen. Daarnaast zal het vaccin in Brazilië en Bahrein getest worden. Hierover vinden momenteel gesprekken plaats met de Braziliaanse regulatoire autoriteiten.

Controverse
Naast het Russische vaccin is het vaccin van Sinopharm is het enige dat momenteel buiten klinische studies wordt ingezet. Recentelijk is gebleken dat het bedrijf hiervoor in juli een emergency-use licentie heeft gekregen van de Chinese overheid. Ook de Verenigde Arabische Emiraten hebben een emergency-use licentie verstrekt.

De inzet van het vaccin is controversieel, omdat het bedrijf nog maar net is begonnen met de fase 3 studies die moeten bewijzen dat het vaccin veilig en effectief is. Hierdoor kan het zijn dat het vaccin niet goed genoeg werkt, of zelfs gevaarlijk is voor diegenen die het vaccin nu hebben ontvangen. Om deze reden komt het zeer zelden voor dat mensen buiten de klinische studies een vaccin toegediend krijgen.

Met goedkeuring van de Chinese overheid is het vaccin ingezet voor werknemers van PetroChina die buiten China actief zijn. Daarnaast zijn meer dan 1000 werknemers van Sinopharm  zelf, inclusief de CEO ingeënt met het vaccin. Het bedrijf zelf noemt het “pre-testing”, en de deelnemers “special volunteers”.

Inzet van het vaccin buiten de klinische studies kan niet worden gebruikt als bewijs om in Europa of Amerika op de markt te komen. Wel kan het zo zijn dat Chinese autoriteiten, het als bewijs zullen accepteren. Dit kan de reden zijn waarom het bedrijf kiest voor deze “pre-test”. Het valt niet te ontkennen dat als het vaccin eerder op de markt komt door deze controversiële tactieken, het veel mensenlevens & economische winst kan opleveren.

Op 28 september had Sinopharm zijn vaccin, buiten de reguliere klinische studies, aan ongeveer 350.000 mensen toegediend.

Vaccinproductie
Sinopharm verwacht vanaf 2021 200 miljoen vaccins per jaar te kunnen produceren.

Wanneer komt het vaccin op de markt, en komt het naar Nederland?
Het is onbekend of, wanneer het vaccin op de markt komt, de vaccins ook naar Nederland zullen komen.

Sinopharm heeft aangegeven dat vaccin minder dan 145 USD voor de twee benodigde doses per persoon zal kosten. Dit is een stuk hoger dan de andere covid-19 vaccins.


Extra: Gamaleya Institute (RU)

We beschrijven dit vaccin niet omdat het een van de meest kansrijke is. Het vaccin is nog maar nauwelijks getest in mensen, en momenteel wordt er zeer weinig van geproduceerd.

Introductie
Alhoewel het wereldwijd geen naamsbekendheid heeft bracht het Russische Gamalaya instituut in 2017 een Ebolavaccin op de Russische, en later ook Europese markt. Ook heeft het een vaccin tegen het MERS-CoV dat zich momenteel in fase 2 klinische studies bevindt. Beide vaccins, alsook het vaccin tegen covid-19 genaamd “Sputnik V” zijn recombinante vector vaccins. De vaccins bestaan uit twee doses waarin twee verschillende adenovirussen (adenovirus 26 en 5) worden gebruikt. Door het gebruik van adenovirus 5 zal het waarschijnlijk dezelfde beperkingen hebben als het vaccin van CanSino.

Fase 1-2
Op 18 juni begonnen twee (deze en deze) fase 1-2 studies van het covid-19 vaccin van Gamaleya. In totaal deden 76 vrijwilligers mee aan de studie.

Recentelijk publiceerde Gamaleya de resultaten van de studie. Het vaccin induceerde in alle deelnemers een antilichaam respons. Over de hoogte van de antilichaam respons in vergelijking met andere vaccins vindt momenteel discussie plaats. De bijwerkingen waren mild. Meest voorkomend waren koorts en hoofdpijn.

Alhoewel de resultaten hoopvol zijn, kregen maar 40 vrijwilligers in de studie de volledige dosis van beide vaccins toegediend. Dit is weinig voor een fase 1-2 studie, en ongehoord als basis voor emergency authorization.

Een groep van 15 onderzoekers heeft forse kritiek geuit in een brief naar The Lancet, het blad dat de fase 1 2 resultaten publiceerde. Erin uitten ze het vermoeden dat de gepubliceerde data vervalst is. Volgens het Gamaleya instituut is er zorgvuldig met de data omgegaan. Voor meer informatie zie De Volkskrant.

Fase 3
Volgens de officiële website van het vaccin begon op 13 augustus de fase 3 studie van het vaccin in Rusland, de Verenigde Arabische Emiraten, Saudi-Arabië, Brazilië en Mexico. In Rusland zullen zeker 40.000 vrijwilligers deelnemen, een stuk meer dan de 2000 die eerder gepland stond.

Deze keuze is opmerkelijk gezien dat het vaccin op maar 76 personen is getest, en nog geen fase 3 klinische studie heeft doorlopen. De kans dat het vaccin niet goed werkt, of dat het (ernstige) bijwerkingen heeft is hierdoor reëel. Binnen Rusland en erbuiten werd de beslissing het vaccin op de markt te brengen zeer kritisch ontvangen.

“Het eerste vaccin tegen covid-19 dat op de markt komt”
Op 11 augustus maakte het Russische ministerie van volksgezondheid furore door aan te kondigen dat het vaccin van Gamaleya goedgekeurd was om de Russische markt te betreden. Deze keuze was opmerkelijk gezien dat het vaccin op maar 76 personen is getest, en nog geen fase 3 klinische studie heeft doorlopen. De kans dat het vaccin niet goed werkt, of dat het (ernstige) bijwerkingen heeft is hierdoor reëel. Binnen Rusland en erbuiten werd de beslissing het vaccin op de markt te brengen zeer kritisch ontvangen.

Tien dagen later werd de aankondiging wat verzacht. In tegenstelling tot een volledige licentie voor de Russische markt kondigde Rusland aan dat het een “conditionele licentie” betreft. Pas als de fase 3 studies uitwijzen dat het veilig is zal het op de markt komen. Momenteel mag het vaccin slechts gebruikt worden door een kleine groep medisch personeel en zwakkere groepen zoals ouderen.

Vaccinproductie & gebruik
Het Russische vaccin wordt geproduceerd door Binnopharm. Alhoewel het van plan is productie op te schalen kan het bedrijf momenteel slechts 1,5 miljoen doses per jaar produceren.

Volgens de Russische minister van volksgezondheid zal het land aankomende november of december beginnen met de grootscheepse vaccinatie van de hoge-risicogroepen. Op dat moment zullen naar verwachting de eerste resultaten van de fase-3 studies al bekend zijn gemaakt.

Naast Rusland hebben ook Israël, Wit-Rusland, Venezuela, Brazilië en India aangegeven geïnteresseerd te zijn in het vaccin. De laatste drie landen hebben al bestellingen geplaatst voor het Russische vaccin.

Wanneer komt er een vaccin beschikbaar? 

Zie Figuur 1.

Als onderdeel van de klinische studies worden verschillende covid-19 vaccins nu al getest op vrijwilligers.

Het eerste moment dat vaccins op grote schaal verspreid  wordt is als overheden een vaccin een zogenaamde emergency status toewijzen. Hierbij kan het vaccin dan toegediend worden aan bevolkingsgroepen die een verhoogde kans hebben op infectie zoals zorgmedewerkers. Onder dit regime worden er al mensen in Rusland en China gevaccineerd. De universiteit van Oxford en CanSino Biologics verwachten aankomende herfst ermee te beginnen.

Maar vaccins zullen tijdens de emergency use periode nog niet de uitgebreide fase 3 klinische studies doorlopen hebben die verifiëren dat het veilig en effectief is. Pas als deze uitgevoerd zijn kan een vaccin geregistreerd en toegelaten worden op de markt. Dit is het moment dat een vaccin beschikbaar komt voor het brede publiek. Verschillende producenten en prominenten verwachten dat hun vaccin in het begin van 2021 op de markt komt. Overigens moet er steeds rekening gehouden worden met de mogelijkheid van zeldzame bijwerkingen. Bijwerkingen die 1:100.000 of minder vaak voorkomen zullen niet opgemerkt worden in fase 3 studies. Het is daarom zaak na introductie van de vaccinatie bijwerkingen goed te registreren en in een centrale database op te slaan (fase 4 studies).

Een tweede beperking is dat op het moment dat een vaccin op de markt komt, de gehele wereld er toegang tot wil krijgen. Het is niet te verwachten dat de vaccinontwikkelaars direct aan deze vraag kunnen voldoen. Normaliter duurt het meerdere jaren om een vaccinproductiefaciliteit op te zetten. Er zijn projecten opgestart om productie te versnellen, zoals het herinrichten van de productiecapaciteiten van ‘s wereld grootste vaccinproducenten. Ook zijn mRNA en DNA vaccins makkelijker te produceren, alhoewel er hiervoor nog wel grootschalige, gecertificeerde productiefaciliteiten gebouwd moeten worden.

Het is daarom goed als meerdere vaccins de eindstreep halen.


Redactie site
Thomas Brouwers en Ben van der Zeijst redigeren deze site. Ze worden daarin bijgestaan door een redactieraad van vaccinspecialisten (Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Anke Huckriede, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els).

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org