COVID-19

Door: Thomas Brouwers, Marieke van der Heiden en Ben van der Zeijst.

Redactieraad: Prof. Anke Huckriede, Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els.



Oproep: Stuur uw vaccinvragen naar covid@knvm.org . Een deel van deze vragen zullen we behandelen in de Q&A sectie. Hierbij vermelden wij wel dat wij geen medische adviezen kunnen geven. Uw naam zal niet worden genoemd.


Q&A vragen van deze week (klik op de klink voor de antwoorden):

Q1: De vaccins die toegelaten zijn tot de Europese markt hebben een registratie gekregen voor personen van 18 jaar en ouder. Worden kinderen niet

Q2: Na vaccinatie met de recent toegelaten vaccins zijn bij sommige personen allergische reacties opgetreden, hoe zit dit?



Laatste update: 15/01/2021. Volgende update: 21/01/2021

Nieuw deze week:

Op deze website houden we bij aan welke vaccins wordt gewerkt, wat de koplopers zijn en wanneer er voldoende doses vaccins verwacht kunnen worden. Daarnaast geven we achtergrondinformatie over vaccinontwikkeling. De informatie wordt elke donderdag geactualiseerd.

De KNVM (Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie) wil als wetenschappelijke organisatie gefundeerde informatie geven, onafhankelijk en zonder commerciële invloed.

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org


​De ontwikkeling van vaccins tegen covid-19


Inleiding

Het SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) heeft zich over alle continenten verspreid. Wereldwijd heeft het virus een enorme belasting op de zorgsystemen gehad, en significante sterfte veroorzaakt. In sommige regio’s waaronder Nederland hebben verregaande maatregelen de verspreiding effectief vertraagd. Echter hebben de maatregelen ook een groot nadelig effect op het dagelijkse leven, zowel op sociaal vlak als op economisch vlak.

Na een flinke tweede  golf van besmettingen bevindt Nederlands zich in een strenge lockdown. De hoop is gevestigd op een vaccin tegen covid-19. Het is de enige oplossing waarbij alle maatregelen teruggedraaid kunnen worden zonder negatieve impact op de zorg en toegenomen sterfte. Op dit moment zijn er tientallen vaccins in ontwikkeling. Maar de vraag die iedereen bezighoudt is wanneer ze beschikbaar komen en voor welke doelgroepen.


Covid-19 vaccins voor Nederland

13-01-NL_hoeveelheid.png
Figuur 1: Overzicht van de verwachte vaccinleveringen aan Nederland door de vaccinproducenten waarbij de Europese Commissie vaccins aangeschaft heeft (indien de vaccins veilig & effectief blijken te zijn). Het aantal personen dat gevaccineerd kan worden is de helft van het aantal doses. Laatste update: 15 januari 2021. Bron: Website Europese Commissie, persberichten van vaccinproducenten en kamerbrief van 12 januari


De Europese Commissie neemt voor Nederland en andere deelnemende lidstaten de aankoop van covid-19 vaccins voor haar rekening (zie kamerbrief). Hierbij streeft ze er naar om een brede portfolio van verschillende typen kandidaat-vaccins aan te schaffen.

In totaal heeft de Europese Commissie 1505 miljoen doses vaccin besteld. Daarnaast heeft het de optie om er nog 960 miljoen doses bij te bestellen. Van elk van de vaccins zullen twee doses per persoon benodigd zijn. Janssen/J&J test momenteel ook met één dosis.

De verdeling van de aangekochte vaccins vindt plaats naar rato van het bevolkingsaandeel van de lidstaat in de Europese Unie. Op basis hiervan ontvangt Nederland 3,89% van de aangekochte vaccins. Sommige EU-landen hebben ervoor gekozen om minder vaccins af te nemen. Hierdoor heeft Nederland de mogelijkheid gekregen, en benut, om meer vaccins te bestellen. Van het vaccin van Pfizer heeft Nederland 600.000 doses meer besteld, van Janssen/J&J 3,4 miljoen.

De Europese Commissie kondigde op 17 december aan dat de verkennende gesprekken met Novavax heeft afgesloten. Het beoogde contract met Novavax beschrijft dat de EU 100 miljoen doses zal aanschaffen, met een optie voor nog eens 100 miljoen. Het is nog onbekend of Nederland ervoor zal kiezen naar rato vaccins uit deze deal af te nemen. Naast Novavax is de Europese commissie ook va plan om het vaccin van Valneva aan te schaffen. Momenteel zijn de plannen om tussen de 30-60 miljoen doses te bestellen. Het vaccin van Valneva bevindt zich momenteel in fase 1-2. Doordat er in Europa en de Verenigde Staten al covid-19 vaccins op de markt zijn zal het naar verwachting moeilijk worden voor het bedrijf om in deze werelddelen een grote fase-3 studie uit te voeren.

Indien zowel de vaccins van Novavax als Valneva worden besteld zal Nederland in totaal 79,1 miljoen doses corona vaccins ontvangen.

Zoals blijkt uit Figuur 1 zullen pas in de loop van 2021 zal voldoende voorraden vaccin voor de hele bevolking beschikbaar komen. In het geval dat Nederland te veel vaccins ontvangt voor de interne markt kan het ervoor kiezen vaccins te verkopen aan andere EU-lidstaten, of te doneren aan kwetsbare landen.

Hoe verloopt vaccinontwikkeling voor een virusziekte?

Vaccinontwikkeling is een stapsgewijs proces (Figuur 2). De eerste stap is om een vaccin te ontwerpen. Volgens de klassieke methode gebeurt dit op basis van het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Een nieuwere methode is om alleen specifieke componenten van het virus te gebruiken. Deze worden gekozen op grond van alle beschikbare gegevens over het virus, het infectieproces en hoe het immuunsysteem bescherming opbouwt. Hierna worden de vaccins getest met behulp van laboratoriumstudies. Als er een diermodel beschikbaar is wordt een veelbelovend vaccin hierin getest. De dieren worden gevaccineerd en daarna besmet met het virus om te zien of ze beschermd zijn.

De volgende stap is het produceren van de eerste hoeveelheid vaccin en het testen hiervan in de mens. Dit zogenaamde klinisch onderzoek verloopt in drie fases. In fase 1 wordt het vaccin getest op veiligheid in enkele tientallen gezonde vrijwilligers. Als de signalen uit deze studie op groen staan volgt fase 2 onderzoek. Dit vindt plaats in een grotere groep mensen uit de later te vaccineren bevolking. Er wordt meer informatie over de veiligheid verzameld. Daarnaast wordt er gekeken of, en hoe het immuunsysteem op het vaccin reageert. Dit om een voorspelling te kunnen maken over de werkzaamheid.

Het echte bewijs voor veiligheid en werkzaamheid komt van fase 3 studies. Hierin wordt in een bevolking waar het virus circuleert het aantal ziektegevallen in gevaccineerde personen (meestal duizenden) vergeleken met dat in mensen die het vaccin niet kregen. Alle resultaten van de klinische studies een de productiemethode van het vaccin worden zorgvuldig vastgelegd en dan aangeboden aan ‘de regulatoire autoriteit’ die beslist of het vaccin toegelaten wordt. Omdat de verschillende stappen na elkaar moeten worden uitgevoerd duurt vaccinontwikkeling lang, in de praktijk tot wel 24 jaar. 

Vaccin_Ontwikkeltraject.png
Figuur 2. De verschillende fases in de ontwikkeling van een vaccin. Onderaan staat de studiepopulatie per fase aangegeven. Van alle vaccinprojecten slaagt uiteindelijk ongeveer een zesde.


Wat is een vaccinplatform?

Een belangrijke innovatie in vaccinontwikkeling, is het gebruik van zogenoemde ‘platform technologies’. Het idee achter een vaccinplatform is om dezelfde bouwstenen ‘platforms’ te gebruiken voor meerdere vaccins. Per vaccin is dan het ingebrachte antigeen (het deel van het virus dat bescherming opwekt) de enige variabele.

Wanneer een platform eerder is gebruikt voor een vaccin, en daarin veilig is bevonden (of zelfs op de markt is gekomen), dan zal elk volgend vaccin dat gebruik maakt van hetzelfde platform minder veiligheidstoetsen hoeven te ondergaan. Dit zal de ontwikkeling en goedkeuring van het vaccin versnellen.


Waar richten vaccins tegen covid-19 zich op? Welke platforms worden gebruikt?

De vaccins die het verst in de ontwikkeling zijn gevorderd richten zich op een oppervlakte-eiwit van het virus, het spike eiwit. Dit eiwit speelt een sleutelrol bij het binnendringen van cellen van het menselijk lichaam. De gedachte hierachter is dat de vaccins ervoor zorgen dat antilichamen tegen dit spike eiwit worden aangemaakt, waarna deze antilichamen verhinderen dat het virus kan binnendringen in cellen. (Zie figuur 3).

Het spike eiwit kan op verschillende manieren worden geproduceerd zonder dat er met infectieus virus hoeft te worden gewerkt. Hierdoor hoeven de productiefaciliteiten geen BSL-3 certificaat te hebben, waardoor ze veel goedkoper en sneller en veiliger opgezet kunnen worden. In die figuur hieronder worden de drie meest veelbelovende platformen beschreven:

Economist3.png
Figuur 3. De basis van de verschillende vaccin platformen en wat ze aan het immuunsysteem laten zien. Figuur is afkomstig uit The Economist (16-04-2020)


Recombinante vector vaccins

In recombinante vector vaccins wordt gebruik gemaakt van een dragervirus dat met behulp van DNA-technieken zo is aangepast dat het ongevaarlijk is (vaak door te zorgen dat het niet meer kan repliceren). Het dragervirus bevat daarnaast de erfelijke informatie voor een eiwit van een ander virus, in dit geval SARS-CoV-2.

Na de vaccinatie gaat het dragervirus een cel van het menselijk lichaam in. Hierdoor wordt het genetische materiaal van het spike eiwit in de cel gebracht, waar het vervolgens wordt afgelezen en het spike eiwit wordt aangemaakt. Het immuunsysteem reageert vervolgens op het spike eiwit, waardoor antistoffen en T-cellen tegen het spike eiwit worden gemaakt.

De meeste van dit type vaccins tegen covid-19 maken gebruik van het adenovirus platform. Adenovirussen zijn veel voorkomende verkoudheidsvirussen. Als platform wordt bij voorkeur een adenovirus gekozen dat niet bij de mens voorkomt. Zie de uitleg onder CanSino waarom het een probleem kan zijn om een menselijk adenovirus te gebruiken.

Een adenovirus recombinant vector vaccin platform is eerder door Janssen gebruikt voor een Ebola vaccin. De productie vereist wel grootschalige en dure productiefaciliteiten, die voor een deel nog in aanbouw zijn.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het recombinante vector vaccin van Janssen/J&J (en hier die van AstraZeneca).

Subunit eiwitvaccins

In tegenstelling tot geïnactiveerde vaccins die een heel virus bevatten, bestaan subunit eiwit vaccins uit specifieke viruseiwitten. Eenmaal in het lichaam veroorzaken deze eiwitten een immuunrespons. Om een goede immuunrespons te veroorzaken wordt er vaak een adjuvants toegevoegd. Zo'n adjuvans, waarvan er meerdere bestaan, versterkt de immuunrespons.

De eiwitten van het subunit vaccin kunnen op meerdere manieren geproduceerd worden. Hiervoor worden bijvoorbeed gistcellen, bacteriën of zelfs planten en insectencellen (zie Novavax) gebruikt. Na de productiestap wordt het spike eiwit gezuiverd, waardoor het vaccine alleen het spike eiwit bevat. Het eerste subunit eiwit vaccin was het hepatitis B vaccin dat in 1981 op de markt kwam. Het is dus een techniek die zich in de loop der jaren goed bewezen heeft.

Een voorbeeld van een subunit vaccin is het vaccin van Novavax. De werking van het vaccin van Novavax wordt goed uitgelegd in DIT artikel van de NYTimes. In het kort bestaat het vaccin uit het spike eiwit van SARS-CoV-2 virus. Dit spike eiwit wordt aan het immuunsysteem gepresenteerd doormiddel van nanodeeltjes die qua structuur lijken op het coronavirus. Het grote verschil met het echte virus is dat deze nanodeeltjes zich niet kunnen vermenigvuldigen en geen ziekte kunnen veroorzaken.

RNA/DNA-vaccins

RNA- en DNA-vaccins bevatten alleen het genetische materiaal van het virus (identiek aan wat ook in het virus zelf aanwezig is). De vaccins die het verst in ontwikkeling zijn baseren zich op de RNA-techniek, terwijl de DNA-vaccins vooralsnog tegen veel problemen aanlopen.

In de meeste gevallen bevat het vaccin de genetische code voor het spike eiwit. Door te vaccineren met dit RNA, coderend voor het spike-eiwit, wordt dit RNA opgenomen in de menselijke cellen. Dit RNA zorgt ervoor dat het spike eiwit aangemaakt wordt en daarna het immuunsysteem afweer tegen dit spike eiwit aanmaakt. Het RNA wordt daarna weer door het lichaam afgebroken.

Het grote voordeel van deze techniek is dat he makkelijk in grote hoeveelheden te produceren is. Het nadeel is dat geen eerdere vaccins met deze techniek tot de markt zijn toegelaten. De vaccins van BioNTech/Pfizer en Moderna zijn de eerste vaccins op basis van de RNA- techniek die zijn goedgekeurd.

Omdat RNA erg instabiel is, is het noodzakelijk om het te beschermen tegenafbraak . Dat gebeurt door het op te nemen in een nanodeeltje bestaande uit lipiden. Vooralsnog lijkt het nodig de vaccins ze zeer koel te bewaren. Dit maakt het gebruik en verdeling van de vaccins lastiger. Zo moet het vaccin van BioNTech opgeslagen worden bij -70oC, en gaat het in de koelkast maar vijf dagen mee. Het RNA-vaccin van CureVac daarintegen kan tot wel drie maanden opgeslagen worden bij +5C.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het RNA vaccin van Moderna, en hier die van BioNTech/Pfizer.

Geïnactiveerde/verzwakte vaccins (klassieke methoden)

Ten slotte is een deel van de vaccins die momenteel in ontwikkeling zijn gebaseerd op de klassieke methoden. Hierbij bevat het vaccin het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Dit heeft als nadeel dat ze alleen in productiefaciliteiten worden gemaakt waaruit virussen niet kunnen ontsnappen (BSL-3). Hier bestaan er maar weinig van, en ze zijn zeer duur om op te zetten. Een voordeel is dat deze klassieke methoden al veel goedwerkende vaccins hebben opgeleverd waardoor het onwaarschijnlijker is dat er op een laat moment nog onverwachte complicaties optreden.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het geinactiveerde vaccin van Sinovac.

Trained immunity

Het idee achter ‘trained immunity’ is het immuunsysteem zo te activeren dat het beter zal reageren tegen andere virussen waartegen niet werd gevaccineerd. Momenteel vindt vanuit het UMC Utrecht en Radboudumc klinische onderzoek plaats met het Bacillus Calmette-Guerin vaccin. Dit vaccin kan mogelijk ‘trained immunity’ induceren en daardoor mogelijk beschermen tegen daaropvolgende virus infecties. Dit BCG-vaccin werd vroeg in 1900 ontwikkeld ter bescherming tegen tuberculose.


Startdatum & huidige status van de ontwikkeling van een coronavirus-vaccin

Snel na de uitbraak van SARS-CoV-2 werd de genetische code ervan bepaald door Chinese onderzoekers. Deze onderzoekers deelden deze code op 11 januari 2020. Dit wordt gezien als het startsein van vaccinontwikkeling.

De WHO (Wereld Gezondheid Organisatie) houdt bij welke vaccins momenteel in ontwikkeling zijn. Op 12 januari 2021 werd er aan 234 vaccinkandidaten gewerkt. Drieënzestig daarvan worden in de mens getest. Om hoeveel vaccins het gaat alsook hun type en de fase waarin ze zich bevinden staat weergegeven in Figuur 4.

212-01WHO.png
Figuur 4. Pijplijn van covid-19 vaccins, het type vaccin en de fase van ontwikkeling. Stand van zaken 12 januari 2021.

Interne link


12.01Capacity0BLAFigure.png
Figuur 5: Verwachte datum waarop de meest veelbelovende vaccins op de markt komen en de productiecapaciteit in 2021. Vaccins waarvan we niet verwachten dat ze op de Nederlandse markt zullen verschijnen zijn rood. Data afkomstig van persberichten van producenten en JPMorgan. Laatste update: 15 januari 2021.


Wie zijn de koplopers en hoe ver zijn ze?​


Recombinante vector vaccins

12-01-2020-Recombinant.PNG
Figuur 6: De tijdlijnen van de koplopers in de ontwikkeling van vaccins tegen COVID-19 en de productie daarvan. De tijdlijnen starten op het moment dat China de RNA-volgorde van SARS-CoV-2 deelde op 11 januari. De vlaggen beschrijven reeds gestarte activiteiten. Vlaggenposten zonder vlag beschrijven wanneer de volgende stappen gepland staan. De geplande data staan eronder vermeld. Laatste update: 15 januari 2021.


University of Oxford (UK) & AstraZeneca (UK)

Introductie
De universiteit van Oxford, die nauw samenwerkt met AstraZeneca, heeft een van de meest ambitieuze ontwikkelplannen. De snelheid waarmee de twee het covid-19 vaccin ontwikkelen is te danken aan eerder werk aan een vaccin tegen MERS, maar ook door goede voorbereiding op een pandemie. Het vaccin is gebaseerd op een chimpansee adenovirus platform. Dit adenovirus komt niet in mensen voor en is zo bewerkt dat het zich niet kan vermenigvuldigen in het menselijk lichaam.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de dierstudies en de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 2-3
AstraZeneca en de Universiteit van Oxford begonnen op 5 juni met hun fase 2/3 studie in Groot Brittannië. Hieraan nemen 10.000 vrijwilligers aan deel. Initieel werd gevreesd dat een grote afname in infecties in Groot-Brittannië  ervoor zou kunnen zorgen dat niet genoeg vrijwilligers in de studie in contact komen met SARS-CoV-2. In dat geval kan de studie dan niet aantonen dat het vaccin effectief is.

Daarom zijn fase 3 klinische studies ook gestart in landen waar in juni nog veel covid-19 besmettingen plaatsvonden, Brazilië en de Verenigde Staten.

Fase 3
In totaal is AstraZeneca van plan 50,000 vrijwilligers te laten deelnemen aan de fase 3 studies. De fase 3 studies worden uitgevoerd in Groot-Brittannië, Brazilië, Zuid-Afrika en de Verenigde Staten, waardoor een zeer grote en geografisch diverse populatie getest wordt. 

Pauze in fase 3 klinische studies
Op 8 september maakte AstraZeneca bekend zijn wereldwijde fase 3 studies te pauzeren. De reden was dat een van de deelnemers van de studie ernstige klachten had ontwikkeld die het gevolg konden zijn van het vaccin. Het betrof een deelnemer in Groot-Brittannië.

De Britse toezichthouder heeft onderzocht of de klachten het gevolg waren van het vaccin of niet. Dit bleek niet het geval te zijn. Op 12 september kondigde AstraZeneca aan dat de toezichthouder had aangegeven dat de studies weer door konden gaan. Sindsdien zijn de fase 3 studies in Groot-Brittannië, Brazilië en Zuid-Afrika weer begonnen. Ook de fase 3 studie in de Verenigde Staten kon op 23 oktober worden hervat.

Uit een verklaring van het Europees Medicijnagentschap aan de NOS en een rapportage van de New York Times blijkt dat de deelnemer in kwestie last had van een acute ontsteking van het ruggenmerg (waarschijnlijk transverse myelitis). Dit is vergelijkbaar met een deelnemer die in juli zonder het te weten multiple sclerose bleek te hebben. Indertijd werd het onderzoek ook gepauzeerd, en weer binnen enkele dagen hervat toen bleek dat de multiple sclerose geen verband hield met de vaccinatie.

Resultaten fase 3 studie
Op 18 november meldden de University of Oxford en AstraZeneca in separate persmededelingen dat het vaccin bescherming biedt tegen COVID-19 en ernstige ziekte en ziekenhuisopnames kan voorkomen. In studies in het VK en in Brazilië werden in totaal 131 COVD-19 gevallen gevonden in een studiepopulatie van 11.636 deelnemers.

Effectiviteit
Inmiddels hebben de Universiteit van Oxford en AstraZeneca de resultaten van de fase 3 studie beschreven in een wetenschappelijk artikel. In het onderzoek naar de effectiviteit werden echter twee verschillende doseringsschema’s gebruikt (zie artikel van NY times voor de reden). De grootste groep (4440 deelnemers) ontving twee volle doses (5x1010 viruspartikels), maar een kleine groep van 1367 personen kreeg een eerste injectie met een halve dosis vaccin (2,5x1010 viruspartikels), gevolgd door een tweede injectie met een volle dosis.

De resultaten laten zien dat bij gebruik van twee volle doses, de effectiviteit van het vaccin 62% is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen. Als echter de eerste volledige dosis wordt vervangen door een halve dosis bleek het vaccin 90% effectief. Dit is gevonden in een groep deelnemers tussen de 18 en 55 jaar. Daarnaast bleek deze dosis van het vaccin 59% effectief in het voorkomen van asymptomatische infecties. Dit is van groot belang gezien de grote rol die asymptomatische infecties spelen in de verspreiding van covid-19. Van de andere vaccinkandidaten is tot op heden niet bekend in hoeverre ze asymptomatische infecties voorkomen.

De onderzoekers weten niet waarom het vaccin zo veel effectiever is met een halve eerste dosis. Het kan dat toeval was, mogelijk doordat maar een kleine hoeveelheid vrijwilligers een halve eerste dosis kregen. Een andere uitleg is dat het komt doordat een kleinere eerste dosis het immuunsysteem beter stimuleert dan een volledige dosis dat doet. Of, dat een te grote eerste dosis een immuunrespons tegen het adenovirus teweegbrengt die ervoor zorgt dat de tweede dosis minder goed werkt.

Over het algemeen is de reactie vanuit de wetenschappelijke wereld dat er een nieuwe fase 2b of 3 klinische studie nodig is om uit te wijzen welk vaccinatieschema het meest effectief is. De effectiviteit van een halve eerste dosis is ook nog niet aangetoond bij personen boven de 55 jaar. AstraZeneca heeft zo’n studie nog niet aangekondigd.

Wel heeft AstraZeneca aangekondigd dat mogelijkheden verkend worden om meer onderzoek te doen naar het effect van het soort en de hoeveelheid adenovirus op de effectiviteit van het vaccin. Dit wil het bedrijf voornamelijk proberen te achterhalen doormiddel van testen met combinaties van vaccins waarin verschillende adenovirussen gebruikt worden als vector (Zie hier voor meer informatie).

Recent gaf AstraZeneca aan een dosingsschema te hebben gevonden waardoor de effectiviteit van het vaccin sterk verbeterd wordt, echter willen ze daar verder nog niet op in gaan. Het is dus wachten op deze gepubliceerde resultaten.

Goede hoop voor bescherming van het vaccin in ouderen wordt verkregen uit de eerder gepubliceerde immunologische data. Uit deze data blijkt dat ouderen boven de 70 dezelfde hoeveelheid virus-neutraliserende antilichamen ontwikkelden als jongeren. Daarentegen werden iets lagere aantallen T cellen ontwikkeld. Er was overigens weinig verschil in immunologische data te zien tussen de lage dosis en hoge dosis groep.

Bijwerkingen
Op 18 november werden ook data over veiligheid en de opgewekte immuun responsen gepubliceerd van een deel van de fase 2/3 trial. Ook hier wordt bericht over resultaten met bovengenoemd twee doseringsschema’s. Het blijkt dat een eerste injectie in 25-75% van de 18-55 jarigen een grieperig gevoel met vermoeidheid, hoofd- en spierpijn en lichte verhoging opriep. Bij een tweede injectie was dit veel minder. Oudere studieparticipanten rapporteerden nauwelijks over deze bijwerkingen. 

Vaccinproductie & kosten
De productieplannen voor 2021 zijn ambitieus. In totaal verwacht AstraZeneca in 2021 drie miljard doses vaccin te kunnen leveren. Hiervoor werkt het samen met een groot aantal vaccinproducenten verspreid over de gehele wereld.

AstraZeneca heeft veel overeenkomsten gesloten met landen van alle continenten voor het leveren van vaccins. De grootste order tot nu toe is van de Amerikaanse overheid, die voor 1,2 miljard USD aan vaccins heeft aangeschaft.

Al in juni bestelden Duitsland, Frankrijk, Italië en Nederland samen 300-400 miljoen vaccins bij AstraZeneca. Sindsdien heeft de Europese Commissie de taak van de inkoop van vaccins overgenomen. Als onderdeel hiervan is ook de deal met AstraZeneca heronderhandeld. Hierbij is afgesproken dat de EC minimaal 300 miljoen doses bestelt. Als blijkt dat het vaccin veilig en effectief is kunnen daar nog 100 miljoen doses aan toegevoegd worden.

In de overeenkomst met de Europese Commissie is afgesproken dat AstraZeneca deels door de EU zal worden beschermd tegen mogelijke rechtszaken tegen het bedrijf indien het vaccin bijwerkingen zou veroorzaken. Dit is belangrijk omdat mogelijk is dat de omvangrijke fase 3 testen van het bedrijf zeer zeldzame bijwerkingen die bijvoorbeeld 1 op de 100.000 gevallen voorkomen niet zal opmerken.

Voor de productie van vaccins voor lage inkomenslanden heeft AstraZeneca 750 miljoen USD ontvangen van CEPI en GAVI. Hiervoor zal het 300 miljoen vaccins produceren. Daarnaast werkt het samen met het Serum Institute of India(SII), ‘s werelds grootste vaccinproducent. Het SII is van plan om in 2020 400 miljoen vaccins te produceren voor lage- en middeninkomenslanden. Op 18 december werd bekend dat het COVAX Global Covid Vaccine Program additionele leveringsafspraken heeft gemaakt met AstraZeneca en daarbij meer vaccins heeft veiliggesteld voor lage-inkomen landen.

In totaal komt dit erop neer dat van het vaccin van de universiteit van Oxford en AstraZeneca in 2021 minimaal meer dan twee miljard vaccins geproduceerd zullen produceren. 

AstraZeneca heeft aangegeven pas vanaf juli 2021 winst te willen maken op het vaccin. Tot dan, zal het vaccin 1,78 Euro per dosis kosten. Dit is flink minder dan de andere kansrijke coronavirus vaccins die Europa heeft aangeschaft.

Houdbaarheid & opslag
AstraZeneca laat in een persmededeling weten dat het vaccin bij 2-8° bewaard en getransporteerd kan worden en onder deze condities tenminste 6 maanden houdbaar is. Dit maakt de logistiek omtrent massa-vaccinatiecampagnes goed beheersbaar.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
De regering van het VK heeft de ‘Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) gevraagd uit te zoeken of het vaccin alvast tijdelijk kan worden toegelaten in het belang van de volksgezondheid.Op 30 december heeft de MHRA het vaccin inderdaad goedgekeurd voor emergency use bij personen van 18 jaar en ouder. De autoriteit adviseert 2 volle doses van het vaccin, waarbij een interval van 4 tot 12 weken tussen de 1e en 2e dosis wordt aangehouden. Dit schema is in de klinische studies veilig en effectief gebleken. Op 4 januari 2021 is het eerste vaccin toegediend aan een 82-jarige man in een ziekenhuis in Oxford.  

De Europese regulatoire autoriteit, de European Medicinces Agency (EMA) is op 1 oktober gestart met een zogenaamde “rolling review’ van het vaccin. Normaal gesproken verzamelt de vaccinontwikkelaar eerst alle data die de veiligheid en effectiviteit van het vaccin ondersteunen, alvorens deze bij de EMA in te dienen ter goedkeuring. Bij de rolling review maakt de ontwikkelaar de data beschikbaar aan de EMA zodra deze beschikbaar komen.

 Op 12 januari is het verzoek ingediend bij de EMA voor de finale beoordeling van het vaccin met het verzoek om toegelaten te worden tot de Europese markt. Als de resultaten van de lopende fase 3 studies een goed veiligheidsprofiel en goede effectiviteit laten zien zou op 29 januari 2021 een voorlopige toelating door de EMA kunnen plaatsvinden en zou kort daarna de uitlevering van het vaccin kunnen beginnen.


Janssen (NL) & Johnson & Johnson (USA)

Introductie
Het in Nederland gevestigde Janssen, dat onderdeel is van farmaceut Johnson & Johnson(J&J) zet groots in op een SARS-CoV-2 vaccin. In samenwerking met de Amerikaanse overheid investeert J&J meer dan een miljard USD. Het bedrijf maakt gebruik van zijn adenovirus-26 platform waarmee het eerder succesvol een vaccin op de markt bracht tegen Ebola. Adenovirus-26 komt relatief weinig voor en is daardoor geschikt als vector omdat antilichamen die de werking van het vaccin kunnen remmen ook zeldzaam zijn.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de dierstudies en de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 3
Janssen en J&J testen hun vaccin in een zeer grote studiepopulatie. Dit komt omdat twee vaccinatieschema’s getest worden. Eén waarbij deelnemers één dosis van het vaccin krijgen, en één met twee doses. In totaal zullen 70.000 vrijwilligers deelnemen aan fase-3 studies van het vaccin.

De studie met één dosis begon op 23 september. Vrijwilligers uit Argentinië, Brazilië, Chili, Colombia, Mexico, Peru, Zuid-Afrika, de Verenigde Staten nemen deel aan de studie. In totaal zullen 45.000 deelnemers een enkele dosis vaccin of placebo ontvangen.

Dit is 20.000 minder dan men eerder van plan was. De reden voor de vermindering is de hoge incidentie van covid-19 in de Verenigde Staten. Hierdoor zal een hoger percentage van de studiepopulatie in contact komen met covid-19 dan verwacht. J&J maakte op 18 december bekend dat alle 45.000 deelnemers voor de fase 3 studie inmiddels geïncludeerd zijn.

Daarnaast doen 30.000 vrijwilligers doen mee aan de studie waarin deelnemers twee doses krijgen. Deze vindt plaats in de Verenigde Staten en Europa. Er zal vooral onderzocht worden of een tweede vaccinatie een betere bescherming en een langduriger immuunrespons kan bewerkstelligen dan een enkele vaccinatie.

Op 6 november werd bekend gemaakt dat deze fase 3 studie ook in Zuid-Afrika van start gaat. Deze studie met uiteindelijk 12.000 deelnemers is belangrijk om kennis te vergaren over de effectiviteit van het vaccin in een niet witte populatie.

Gebaseerd op het protocol dat J&J heeft gepubliceerd zal een externe beoordelingsraad al na 20 positieve covid-19 gevallen (ofwel in de placebogroep, ofwel de gevaccineerde groep) beginnen met het evalueren van de resultaten.

J&J verwacht op 21 januari de eerste resultaten van de fase 3 studies over de veiligheid en effectiviteit van de vaccinatie bekend te kunnen maken.

Pauze in klinische studies
Op 12 oktober maakte J&J bekend dat het zijn wereldwijde klinische studies pauzeerde vanwege een onverklaarbare ziekte bij een van de studiedeelnemers.

Afgaand op informatie van een persoon die kennis had van de gebeurtenis maakte de StatNews bekend dat het om een hersenbloeding ging. Op basis van twee bronnen beweert de Washington Post echter dat een beroerte de oorzaak was.

Klinische studies weer begonnen
Op 23 oktober kondigde J&J aan dat de studie kan worden hervat omdat er volgens de onafhankelijk ‘Data Safety and Monitoring Board’ geen link bleek te zijn tussen de vaccinatie en het optreden van de ziekte. Op 27 oktober zijn de vaccinaties weer begonnen.

Vaccinproductie & kosten
Gebruikmakend van de aanzienlijke vaccin productiecapaciteiten van J&J, en in samenwerking met andere producenten verwacht het bedrijf in 2021 een miljard vaccins te kunnen produceren. Tot op heden hebben de Verenigde Staten er 100 miljoen besteld, en Groot-Brittannië 30 miljoen.

Ook de Europese Commissie kondigde op 13 augustus aan dat het vaccins van Janssen heeft besteld. Het betreft 400 miljoen vaccins, waarvan 200 miljoen optioneel. Nederland leidde de onderhandelingen namens de Europese Commissie.

Nederland betaalt J&J 8,5 USD per dosis van het vaccin. Volgens J&J is dit de kostprijs. Waarschijnlijk zal de prijs omhoog gaan wanneer de pandemie officieel over is.

Daarnaast heeft J&J afspraken gemaakt met het COVAX Global Covid Vaccine Program om doses veilig te stellen voor arme landen.

Houdbaarheid & opslag
Naar verluidt zal het vaccin van J&J bevroren getransporteerd worden, maar kan het vaccin ook bewaard worden in de koelkast tussen 2-8C.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
De European Medicine Agency (EMA) heeft bekend gemaakt dat de ‘rolling review’ procedure voor het J&J vaccin is opgestart. De EMA gaat al beginnen met het bestuderen van data over vaccinproductie en resultaten van dierproeven en fase 1/2 klinische studies. Dit maakt het mogelijk dat eventuele registratie snel kan plaats vinden als de resultaten van de lopende fase 3 studies een goed veiligheidsprofiel en goede effectiviteit laten zien. Volgens Paul Stoffels, chief scientific officer van J&J zou het in maart 2021 in de Verenigde Staten op de markt kunnen komen.



Subunit (eiwit) vaccins


12-01-2020-Protein.PNG
Figuur 6 (vervolg).


Novavax (US)

Introductie
Op 11 mei ontving Novavax 384 miljoen USD van CEPI voor het ontwikkelen van zijn vaccin voor covid-19, de grootste investering van CEPI ooit. Daarnaast heeft het 60 miljoen USD ontvangen van de Amerikaanse Department of Defence. Op 7 juli werd het geselecteerd voor de Amerikaanse “Operation Warp Speed”. Als onderdeel zal Novavax 100 miljoen doses leveren aan de Amerikaanse overheid. De levering zal eind 2020 beginnen. In ruil voor de vaccins ontvangt Novavax 1,6 miljard USD.

Het vaccin van Novavax is gemaakt op basis van nanoparticle technologie en een saponine adjuvans. Deze combinatie gebruikt het bedrijf ook in een influenza vaccin dat nu in fase 3 zit. Een belangrijke eigenschap is dat deze combinatie in influenza vaccins zeer goed werkt in ouderen, een belangrijke doelgroep voor covid-19 vaccins. Een nadeel van het coronavirus vaccin is dat uit dierstudies bleek dat er waarschijnlijk twee doses nodig zullen zijn om bescherming te bieden.

Fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 3
Op 24 september kondigde Novavax aan dat het was gestart met een fase 3 studie in Groot-Brittannië. In de studie zullen 10.000 vrijwilligers twee doses van het vaccin ontvangen. Op 27 oktober maakte het bedrijf bekend dat er inmiddels 5.500 personen zijn ingeënt en dat de studie in Groot-Brittannië is uitgebreid naar 15.000 deelnemers. Dit aantal werd eind november bereikt. Afhankelijk van het aantal infecties in het VK worden resultaten in het eerste kwartaal van 2021 verwacht.

Oorspronkelijk had het bedrijf verwacht de studie in oktober uit te kunnen breiden naar de Verenigde Staten en Mexico, met in totaal 45.000 participanten. De start van die studie liep echter vertraging op door problemen in de vaccinproductie. Vaccins voor eerdere studies werden op kleine schaal geproduceerd; voor de VS/Mexico studies zouden de vaccins op commerciële schaal worden geproduceerd. De FDA had vele vragen over de opgeschaalde productie die nog steeds niet allemaal zijn beantwoord. Novavax verwacht in december van start te kunnen gaan met de inentingen.

Op 28 december maakt Novavax bekend te starten met de fase 3 trials in de Verenigde Staten en Mexico met ongeveer 30.000 deelnemers. Meer dan 25% van de deelnemers in deze trials zal ouder zijn dan 65 jaar.

Vaccinproductie & kosten
Voor de productie van het vaccin gebruikt Novavax insectencellen. Met behulp van deze methode verwacht Novavax in 2021 twee miljard vaccins te kunnen produceren. Hiervoor werkt het samen met meerdere vaccin producenten en heeft het de Tsjechische vaccinproducent Praha Vaccines overgenomen van het Serum Institute of India.

Het Serum Institute of India heeft ook aangekondigd een onbekend aantal doses van het vaccin te willen produceren. Deze vaccins zouden bestemd zijn voor India en andere laag tot middel inkomen landen. In totaal zullen er dus rond de 2 miljard vaccins van Novavax geproduceerd worden in 2021.

Ook heeft het bedrijf contracten met meerdere partners voor de productie van het adjuvans, Matrix-M.

Tot nu toe hebben Groot-Brittannië (60 miljoen), de Verenigde Staten (100 miljoen) en Canada (76 miljoen) al bestellingen geplaatst. Novavax heeft aangegeven in 2021 genoeg vaccins te kunnen produceren om aan de vraag in Amerika te voldoen (~500 miljoen).

De Europese Commissie heeft de verkennende gesprekken met Novavax inmiddels afgesloten. Volgens voorlopige afspraken zal de Europese Commissie 100 miljoen vaccins van Novavax afnemen, met een optie voor 100 miljoen extra.

Afgaande op de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in Novavax zal het vaccin 16 USD per dosis kosten. Het is nog onbekend hoeveel Nederland exact zal betalen.

Houdbaarheid & opslag
Het vaccin van Novavax kan naar verluidt maanden opgeslagen worden in de koelkast.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
Novavax heeft aangegeven dat het in het eerste kwartaal van 2021 de resultaten van zijn fase 3 studie in Groot-Brittannië verwacht. Volgens het bedrijf zouden deze data de basis kunnen om het vaccin toe te laten tot de markt.


Sanofi (FR) & GlaxoSmithKline (GSK) (UK)

Introductie
Sanofi is bezig met de ontwikkeling van een vaccin gebaseerd op het spike-eiwit van het SARS-CoV-2 virus. Het maakt daarbij gebruik van de Flublok-technologie die het ook gebruikt voor een al goedgekeurd influenzavaccin. Het vaccin bevat daarnaast het AS03 adjuvans van GSK dat eerder werd gebruikt in het Pandemrix griepvaccin.

Fase 1-2
In september 2020 begon een fase 1-2 klinische studie in 440 gezonde volwassenen. De resultaten van deze studie waren teleurstellend. Op 11 december rapporteerde Sanofi dat, terwijl er goede immuunresponsen waren in 18 tot 49-jarigen, dit bij ouderen niet het geval was. De oorzaak bleek een te lage concentratie van het antigeen in het vaccin. Na het ontdekken van de laboratoriumfout die hieraan ten grondslag lag werd de goede dosis in apen getest. De apen bleken na vaccinatie goed beschermd tegen infectie. Daarom werd besloten een nieuwe fase 2b studie uit te voeren met de juiste antigeendosering. Deze zal in februari 2021 beginnen.

Het uitstel zal ook de fase 3 studies beïnvloeden. Tegen de tijd dat deze studies kunnen beginnen zullen er al enkele goed werkende vaccins op de markt zijn en een placebogroep is daarom ethisch niet meer verantwoord. Daarom zal de controlegroep uit een ander covid-19 vaccin bestaan. Het uitstel heeft tot gevolg dat het vaccin op zijn vroegst tegen het einde van 2021 beschikbaar zal komen.

Houdbaarheid & opslag
Naar verluidt kan het vaccin opgeslagen worden in een normale koelkast van tussen de 2-8oC. Het is niet duidelijk hoe lang.

Vaccinproductie & wanneer komt het vaccin op de markt?
Het plan is om in de eerste helft van 2021 registratie aan te vragen. Daarop vooruitlopend zal een miljard doses worden geproduceerd. Nederland betaalt Sanofi 7,56 Euro per dosis van het vaccin.

RNA vaccins

12-01-2020-Mrna.PNG
Figuur 6 (vervolg).


Moderna (US)

Introductie
Voor de covid-19 pandemie was het Amerikaanse Moderna al ver met de ontwikkeling van een vaccin tegen een ander coronavirus, MERS. Deze ervaring kon gebruikt worden voor een covid-19 vaccin. Binnen twee dagen na het publiceren van de genetische sequentie door Chinese onderzoekers had Moderna zijn vaccin, mRNA-1273, ontworpen. Zoals de naam aangeeft is dit een mRNA vaccin. Moderna is van plan twee doses, een eerste dosis en op een later moment een 'booster' per persoon toe te dienen.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 3
Op 27 juli begon de fase 3 studie van Moderna’s vaccin. De klinische studie vindt plaats in Amerika, waar het bedrijf al lang actief is en er voldoende nieuwe besmettingen plaatsvinden om de effectiviteit te kunnen meten. Aan de fase 3 studie doen 30.000 personen mee. Hiervan zijn 7000 ouder dan 65. 11.000 deelnembers van de studie hebben een niet-westerse etnische achtergrond.

Een probleem waar Moderna op 6 oktober tegenopliep was dat meerdere van de locaties waar het zijn vaccin test niet genoeg personen kon recruteren die behoren tot een etnische minderheid (Black, Latino and Native American). Zonder genoeg deelnemers kan Moderna niet aantonen dat het vaccin voor deze groepen veilig en effectief is. Ter compensatie heeft Moderna de recrutering van nieuwe deelnemers vertraagd, en de deelnemende klinische centra opgedragen te focussen op het recruteren van personen die behoren tot een etnische minderheid.

Begin december begon Moderna daarnaast met een fase 2-3 klinische studie onder 3000 adolescenten van 12 t/m 17 jaar. Dit is belangrijk, want zonder een dergelijke studie kan het vaccin geen licentie krijgen voor deze leeftijdsgroep.

Fase 3 resultaten
Effectiveit

Op 16 november kondigde Moderna voor het eerst resultaten aan van zijn fase-3 studie. Sinds 30 december zijn de volledige resultaten beschreven in een wetenschappelijk artikel. Uit het artikel valt op te maken dat het vaccin 94,1% effectief is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen.

Nog effectiever is het vaccin in het voorkomen van ernstige covid-19 ziektesymptomen. Geen een van de personen die het coronavaccin ontvingen ontwikkelde namelijk een ernstige vorm van covid-19 ( tegenover 30 personen in de placebogroep).

Goed nieuws is dat het vaccin ook effectief is in twee bevolkingsgroepen die hard worden getroffen door de covid-19; personen ouder dan 65 en personen met een niet-westerse etnische achtergrond.

Wat de huidige resultaten niet laten zien is hoe lang het vaccin bescherming biedt, en of het bij gevaccineerden naast tegen ziekteverschijnselen ook tegen transmissie beschermt.

Bijwerkingen
Over het algemeen waren de bijwerkingen van het vaccin mild en van korte duur.Ze startten gemiddeld na 15 uur na vaccinatie, en de meeste waren na twee dagen over. De bijwerkingen als gevolg van de tweede dosis waren gemiddeld sterker dan de bij de eerste, en hielden gemiddeld een dag langer aan

In de klinische studie kregen acht op de tien last van een of meer bijwerkingen. De meest voorkomende was pijn op de plaats van intenting (86%). Na de eerste prik krijgt 54,9% last van griepachtige symptomen zoals hoofdpijn, vermoeidheid, spierpijn of gewrichtspijn. Na de tweede prik nam dit percentage dit toe naar 79,4%. Daarnaast ontwikkeld ongeveer 20% van de mensen na de tweede prik koorts.

3e graads bijwerkingen waarbij iemand naar het ziekenhuis moet kwamen ongeveer evenveel voor in de placebogroep (1,3%) als de vaccingroep (1,5%). Dit was ook het geval voor hypersensitiviteit (sterke allergische reactie). 1,5% van de personen die het vaccin kreeg had last van hypersensitiviteit, vergelijkbaar met de 1,1% bij de placebogroep.

Ouderen boven de 65 hadden minder last van bijwerkingen dan mensen uit andere leeftijdscategorien.

Beschermingsduur
In een conferentie op 12 januari claimt Moderna dat het verwacht dat het vaccin voor minstens een jaar bescherming zal bieden. Het is onduidelijk waarop de claim is gebaseerd.

Vaccinproductie & kosten
Moderna heeft in 2020 18 miljoen doses aan de VS geleverd. De VS zullen ook het leeuwendeel van de vaccins die in het eerste kwartaal van 2021 geleverd zullen worden ontvangen: ongeveer 100 miljoen. Aan de rest van de wereld verwacht Moderna in Q1 2021 15 tot 25 miljoen doses te kunnen leveren.

Voor de productie van het vaccin werkt Moderna samen met het Zwitserse Lonza. Samen verwachten ze in 2021 1 miljard vaccins te kunnen produceren.

Moderna heeft ongeveer 1 miljard USD aan subsidie ontvangen voor het onderzoek naar een covid-19 vaccin. Daarnaast hebben vele landen grote bestellingen bij het bedrijf geplaatst. 

Nederland betaalt Moderna 18 USD per dosis van het vaccin. Dit maakt het het duurste vaccin dat de EU heeft aangeschaft.

Houdbaarheid & opslag
Volgens een persmededeling van Moderna is het vaccin goed houdbaar. In een goede vriezer (-20oC) gedurende 6 maanden. In de koelkast (2-8oC) kan het bewaard worden gedurende 30 dagen. Op kamertemperatuur blijft het vaccin 12 uur goed.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
Van de FDA heeft Moderna inmiddels een emergency license verkregen voor de Verenigde Staten. Het vaccin mag gebruikt worden in volwassenen vanaf 18 jaar oud. In 2021 zal Moderna een volledige licentie aanvragen voor de Amerikaanse markt.

Al sinds 17 november is de EMA bezig is met het analyzeren van de klinische data van Moderna. Op 1 december diende Moderna bij de EMA een verzoek in voor voorwaardelijke toelating van het vaccin op de Europese markt. Het bedrijf heeft eerder dan verwacht alle benodigde data bij de EMA ingediend.

Op 6 januari besloot de EMA om een voorwaardelijke licentie te verschaffen aan het vaccin van Moderna. Op basis van de licentie mogen personen ouder dan 18 jaar gevaccineerd worden. Nederland ontvangt in januari in totaal 32.000 doses en in februari 190.000


BioNTech (DE) & Pfizer (USA)

Introductie
Het Duitse BioNTech ontwikkelt al langer mRNA vaccins voor zowel kanker als infectieziekten. Deze ervaring wordt nu ingezet voor het ontwikkelen van een vaccin tegen covid-19. Hiervoor werkt samen met een van de grootste vaccinontwikkelaars van de wereld, Pfizer. Samen ontwikkelden ze op basis van twee verschillende mRNA vaccintechnieken vier vaccin kandidaten. Van deze vier bleek BNT162b2 de beste papieren te bezitten. Dit vaccin is omgedoopt tot Comirnaty.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 3
BioNTech begon op 27 juli met het rekruteren voor zijn fase 2/3 klinische studie in de Verenigde Staten. Op 7 september begon BioNTech met fase 3 klinische studies in Duitsland.

In totaal is doen 43661 vrijwilligers deel aan de fase 3 klinische studies. Dit is 13.000 meer dan men eerder van plan was. Het doel van de verhoging van het aantal deelnemers is om meer bevolkingsgroepen mee te nemen in de studie, zoals adolescenten vanaf 16 jaar en personen met een hepatitis C of B-infectie.

De studiepopulatie van de fase 3 studies van Pfizer en BioNTech is etnisch zeer divers. 30% van de studiepopulatie in de Verenigde Staten heeft een niet-westerse etnische achtergrond. Van de wereldwijde studiepopulatie is dit 42%.

Iedere deelnemer van de fase 3 studies van Pfizer die een placebo heeft ontvangen krijgt de optie om alnog met het werkzame vaccin ingent te worden. Dit zal plaatsvinden voor 1 maart. Een nadeel van dit besluit is dat het zonder placebogroep moeilijk wordt om de langetermijneffecten te meten van het vaccin.

Fase 3 resultaten
Effectiviteit
Op 9 november deelden BioNTech en Pfizer de resultaten van een tussentijdse analyse van hun fase 3 studie. Op 31 december volgde de volledige resultaten in een wetenschappelijke publicatie.

Uit de publicatie blijkt dat het vaccin 95% effectief is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen. Goed nieuws is dat het vaccin ongeveer even effectief is in alle leeftijdsgroepen, alsook in alle etnische groepen. Dit is goed nieuws omdat sommige vaccins minder goed in ouderen werken.

Door te analyseren hoeveel personen last kregen van covid-19 in de tijd tussen het ontvangen van de eerste en tweede inenting kon een schatting worden gemaakt of het vaccin ook goed werkt als men slechts een keer ingeënt wordt. Het bleek dat één dosis 52% effectief is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen. Maar hoelang deze bescherming aanhoudt is niet duidelijk. Overigens was de studie ontworpen om de effectiviteit van twee doses te meten. 

Twee vragen waarvan het antwoord nog op zich laat wachten zijn i, hoe lang werkt het vaccin? en ii, beschermt het vaccin tegen transmissie?, of alleen tegen ziektesymptomen?

Bijwerkingen
Bij een 8183-koppige subgroep van de studie werd de reactiviteit van het vaccin gemeten. Hieruit bleek dat 83% van de gevaccineerden onder de 55 jaar last hadden van een of meer bijwerkingen, en 71% van de gevaccineerden boven de 55. De meest voorkomende bijwerking was irritatie of pijn op de plek van vaccinatie.

Ongeveer de helft van de proefpersonen kreeg last van griepachtige symptomen zoals vermoeid (51-59%, afhangelijk van leeftijd van de proefpersoon, betreft tweede dosis), hoofdpijn(39-52%), rillingen (23-35%), koorts (11-16%), diarree (8-11%) en spier of gewrichtspijn (19-37%). Ook hier was te zien dat ouderen minder last hadden van bijwerkingen. Ook waren de bijwerkingen na de tweede dosis over het algemeen wat sterker dan die van de eerste.

Ernstige bijwerkingen kwamen weinig voor. Een bijwerking wordt als ernstig geclassificeerd als het dagelijkse activiteiten verhindert. De enige ernstige bijwerking die meer dan 2% voorkwam was zware vermoeidheid, waar ongeveer 4% van de gevaccineerden last van kreeg.

Over het algemeen is te concluderen dat de bijwerkingen mild zijn en van korte duur. Ze komen wel vaker voor dan bij de meeste andere vaccins die momenteel op de Nederlandse markt zijn.

Effectiviteit tegen nieuwe varianten
Het vaccin van Pfizer en BioNTech werkt naar alle waarschijnlijkheid ook tegen de nieuwe opgedoken varianten van Covid-19. Dit kan geconcludeerd worden uit een nieuwe studie van de twee bedrijven.

In de studie creëerden wetenschappers een variant van Covid-19 dat de N501Y mutatie bevat. Deze mutatie betreft het spike-eiwit en is aanwezig in de mutanten uit Zuid-Afrika en Groot-Brittannië. Vervolgens werd de mutant toegevoegd aan antilichamen uit het bloed van reeds gevaccineerde personen. Deze antilichamen waren even goed in het neutraliseren van de nieuwe mutant als van het huidige Covid-19.

Allergische reacties op het vaccin
Sinds de uitrol van het vaccin in het Verenigd Koninkrijk zijn er twee gevallen geweest van anafylaxis (zware allergische reactie) onder gevaccineerden. Allergische reacties op vaccins komen vaker voor. Bij dit geval komt het wellicht door de polyethylene glycol (PEG). PEG zit in veel medicijnen. Ook wordt het al lang gebruikt in bijvoorbeeld tandpasta en shampoo.

Sindsdien wordt het vaccin in het Verenigd Koninkrijk niet meer gegeven aan personen die in het verleden zware allergische reacties hebben gehad. Dit komt neer dat ongeveer 1,6% van de Britse bevolking niet ingeënt kan worden met het vaccin van BioNTech en Pfizer.

De Amerikaanse FDA beveelt aan dat personen die in het verleden zware allergische reacties hebben gehad het vaccin wel kunnen krijgen, maar na inenting 30 minuten ter observatie bij de arts moeten doorbrengen.

De FDA heeft aangegeven extra aandacht te besteden aan het bijhouden van allergische reacties onder de personen die het vaccin zullen krijgen.

Vaccinproductie & kosten
In totaal wordt er zeer veel geïnvesteerd in de ontwikkeling en productie van het vaccin. Pfizer heeft zelf 2 miljard USD geïnvesteerd in de ontwikkeling. Daarnaast ontving het, als onderdeel van ‘Operation Warp Speed’ 1,95 miljard USD aan pre-orders van de Amerikaanse overheid. In Europa wordt BioNTech gesteund door de Duitse overheid en de Europese Investeringsbank.

Voor de productie zal gebruik worden gemaakt van de productiefaciliteiten van Pfizer in Amerika en België en die van BioNTech in Duitsland. De twee bedrijven hebben meerdere maatregelen genomen om in 2020 en 2021 veel vaccins te kunnen produceren. Zo heeft Pfizer besloten om een deel van zijn reguliere medicijnproductie uit te besteden, en heeft BioNTech recentelijk een productiefabriek overgenomen van Novartis.

Pfizer en BioNTech hebben in 2020 50 miljoen doseringen geproduceerd. In 2021 zal de productiecapaciteit worde opschaald naar rond de 2 miljard vaccins. Dit is 700.000 meer dan de bedrijven eerder gepland hadden. Dit is mogelijk door extra productielijnen, maar ook omdat er zes in plaats van vijf doses uit een flesje gehaald kunnen worden.

Tot op heden heeft de Europese Commissie 300 miljoen doses van het vaccin van BioNTech en Pfizer besteld. Maar, de Europese Commissie is in gesprek met de twee bedrijven voor nog eens 300 miljoen. 200 miljoen hiervan zouden onder voorbehoud zijn.

De Europese Commissie betaalde voor de originele deal 12 Euro per dosis van het vaccin van BioNTech en Pfizer. Het is nog onbekend hoeveel voor de tweede deal betaald zal worden. Deze prijzen zullen omhoog gaan wanneer de pandemie officieel over is. De beslissing over het beëindigen van de pandemie ligt bij de WHO.

Houdbaarheid & opslag
Een groot nadeel van het vaccin is dat het zeer koud opgeslagen moet worden, maximaal -70oC. Dit is een stuk lager dan de andere vaccins. In een koelkast van 2-8C is het vaccin 5 dagen houdbaar.

In vier Amerikaanse staten is Pfizer gestart met een proefprogramma voor de levering van covid-19 vaccin. Hiermee hoopt men distributieproblemen te verhelpen die het gevolg zijn van de zeer strikte opslagvereisten.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
Het Verenigd Koninkrijk (2 december) en de Verenigde Staten (11 december) hebben het vaccin van BioNTech en Pfizer een emergency-use vergunning toegewezen. Een emergeny-use vergunning is niet hetzelfde als een volledige toelating tot de markt. Het kan worden verschaft als het bewijs van veiligheid en effectiviteit onvoldoende sterk is voor een reguliere vergunning, maar toerijkend is om te concluderen dat het voordeel van vaccineren zwaarder opweegt tegen het risico.  

Ook de WHO heeft het vaccin inmiddels een emergency use licentie gegeven. Dit is de eerste keer dat de WHO zo’n licentie verstrekt. Op basis an deze licentie kan het vacin verdeeld worden over landen die tot op heden weinig tot geen vaccins hebben ontvangen.

De EMA bestudeert al sinds 6 oktober de klinische data van BioNTech/Pfizer als onderdeel van een ‘rolling review’. Op 21 december gaf de EMA BioNTech en Pfizer een voorwaardelijke licentie voor het vaccin. Op basis van deze licentie mogen personen van 16 jaar en ouder ingeënt worden. Voor meer informatie zie de website van de EMA.

Als onderdeel van de licentie heeft de EMA de productinformatie gepubliceerd. Hierin staat alle informatie beschreven die belangrijk zijn voor de uitrol van het vaccin. BioNTech zelf heeft ook een presentatie online staan waar de data helderder weergegeven is.

Hoeveel doses zal Nederland ontvangen (en wanneer?)
BioNTech en Pfizer hebben de Nederlandse overheid geïnformeerd dat Nederland in januari 2021 zal ontvangen. Hieronder het schema.

  • 165.000 vaccins in december 2020
  • 2.200.000 vaccins in Q1 van 2021
  • 3 miljoen per kwartaal in Q2 en Q3 van 2021


CureVac (DE)

Introductie
Historisch gezien was CureVac, gevestigd in Tübingen (Duitsland), de koploper in de ontwikkeling van RNA-vaccins. Het bedrijf begon in januari 2020 met de ontwikkeling van een covid-19 vaccin. Het vaccin bestaat uit boodschapper RNA voor het ‘prefusion-stabilized full spike protein of the SARS-CoV-2 virus’ Dit spike-eiwit zit in de meeste covid-19 vaccins.

Fase 1-2
Inmiddels zijn veelbelovende preklinische gegevens over de werking van het vaccin in knaagdieren gepubliceerd. Hoopvolle resultaten in apen zijn nog niet gepubliceerd. In juni 2020 begon een fase 1 studie en in september een fase 2a studie uitgevoerd in Peru en Panama. Op 9 november verscheen een publicatie met een interimanalyse van de fase 1 studie. Hierin werden 2 doses van 2, 4, 6, 8, en 12 μg RNA getest. Kort gezegd waren de bijwerkingen acceptabel en van korte duur. Antilichaamresponsen (totaal, tegen het’receptor binding domain’ en neutraliserend waren bij de hoogste doses maximaal en in de range van titers in herstelde patiënten. In het vervolg van de studie zullen ook 16 en 20 μg doses worden getetst. Daarnaast zullen ook de resultaten over T-cel immuniteit worden gepubliceerd.

Fase 3
Op 14 december 2020 begon een fase 2b/3-studie waarin 2 doses van 12 μg RNA zullen worden vergeleken met een placebo. De studie zal naadloos overgaan in een fase 3 studie. In totaal zullen 36.500 personen meedoen aan beide studies. De eerste interimresultaten van de fase 3 studie worden halverwege 2021 verwacht. CureVac werkt hierbij sinds januari 2021 samen met Bayer. Bayer zal zijn, grote, ervaring op het gebied van klinisch onderzoek, registratie, logistiek, medische informatie etc. inzetten. Deze samenwerking lijkt voor CureVac als nieuwe speler in de vaccinwereld een buitenkans. Mogelijk gaat Bayer ook een rol spelen bij de productie van het vaccin.

Vaccinproductie en kosten
Het bedrijf heeft eigen productiecapaciteiten. Vooruitlopend op een succesvolle verdere ontwikkeling wordt een netwerk voor productie van het vaccin opgezet

CureVac verwacht in 2021 300 miljoen doses te kunnen produceren. En in 2022 600 miljoen.

Houdbaarheid & opslag
Volgens een publicatie van CureVac kan het vaccin tot wel drie maanden opgeslagen worden bij +5oC. Daarnaast blijft het 24 uur goed op kamertemperatuur. In dit opzicht verschilt het van de andere twee RNA-vaccins.

Nederland betaalt CureVac 10 euro per dosis van het vaccin

Andere vaccinkandidaten

In de beginfase van de website werden alle vaccins besproken die getest werden in klinisch onderzoek. Vanaf november 2020 worden alleen vaccins besproken die namens de Europese Commissie o.a. voor Nederland aangeschaft zijn. De rest van de vaccins zal worden behandeld op achtergrondpagina's. Verder raden wij de Engelstalige websites aan van LSHTM, de NY Times, en het Milken Institute voor meer gedetailleerde informatie over de niet behandelde vaccins.


Wanneer komt er een vaccin beschikbaar? 

Het eerste moment dat vaccins op grote schaal verspreid wordt is als overheden een vaccin een zogenaamde emergency status toewijzen. Hierbij kan het vaccin dan toegediend worden aan bevolkingsgroepen die een verhoogde kans hebben op infectie zoals zorgmedewerkers. Onder dit regime worden er al mensen in Rusland en China gevaccineerd. Pfizer/BioNTech en Moderna hebben  een emergency licentie in de Verenigde Staten gekregen. Het vaccin van Oxford/AstraZeneca is in het VK toegelaten.

Voor vaccins verstrekt de EMA geen emergency use licenties. Onder dit regime zullen in Nederland dus geen vaccins de markt betreden. Wel heeft de EMA het reguliere goedkeuringsproces flink versneld doormiddel van de ‘rolling review’. Hierbij wordt de data van de (pre)klinische resultaten geanalyseerd zodra het bekend is. En niet, zoals gebruikelijk, pas wanneer de laatste fase 3 klinische studies afgerond zijn. Daarnaast kan de EMA een voorwaardelijke toelating verlenen.

De vaccins worden getoetst naar reguliere standaarden die voor alle vaccins gelden. Dus; elk vaccin dat de Europese markt zal betreden zal al bij velen tienduizenden vrijwilligers ingespoten zijn. Deze vrijwilligers zijn meer dan twee maanden gevolgd (vanaf de laatste inenting) om bijwerkingen en effectiviteit te identificeren.

Overigens moet er steeds rekening gehouden worden met de mogelijkheid van zeldzame bijwerkingen. Bijwerkingen die 1:100.000 of minder vaak voorkomen zullen niet opgemerkt worden in fase 3 studies. Het is daarom zaak na introductie van de vaccinatie bijwerkingen goed te registreren en in een centrale database op te slaan (fase 4 studies).

Op het moment dat het eerste vaccin op de markt komt zal de gehele wereld er toegang tot willen krijgen. Het is niet te verwachten dat de vaccinontwikkelaars direct aan deze vraag kunnen voldoen. Normaliter duurt het meerdere jaren om een vaccinproductiefaciliteit op te zetten. Er zijn projecten opgestart om productie te versnellen, zoals het herinrichten van de productiecapaciteiten van ‘s wereld grootste vaccinproducenten. Ook zijn mRNA- en DNA-vaccins makkelijker te produceren, alhoewel er hiervoor nog wel grootschalige, gecertificeerde productiefaciliteiten gebouwd moeten worden.

Het is daarom goed als meerdere vaccins de eindstreep halen.


Redactie site
Thomas Brouwers, Marieke van der Heiden en Ben van der Zeijst redigeren deze site. Ze worden daarin bijgestaan door een redactieraad van vaccinspecialisten (Prof. Anke Huckriede, Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els).

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org