COVID-19

Door: Thomas Brouwers, Marieke van der Heiden, Anke Lakerveld en Ben van der Zeijst.

Redactieraad: Prof. Anke Huckriede, Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els.
De KNVM (Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie) wil als wetenschappelijke organisatie gefundeerde informatie geven, onafhankelijk en zonder commerciële invloed.


Oproep: Stuur uw vaccinvragen naar covid@knvm.org . De meest relevante vragen zullen we behandelen in de Q&A sectie. Alleen in uitzonderingsgevallen krijgt u een persoonlijk antwoord. We kunnen geen individuele medische adviezen geven. Er blijkt wel behoefte aan dergelijke adviezen. Daarvoor wordt een oplossing gezocht. Uw naam zal niet worden genoemd.


Laatste update: 30/06/2021. Volgende update: 31/07/2021

Nieuw deze week:

  • Compleet nieuwe voorpagina & indeling
    • Hoe lang beschermt de vaccinatie tegen covid-19, is een derde vaccinatie nodig?
    • Is het veilig en effectief om als tweede vaccinatie een ander vaccin te krijgen? 
    • Hoe veilig zijn de vaccins die nu op de markt zijn?


Inleiding


Het SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) heeft zich over alle continenten verspreid. Wereldwijd heeft het virus zorgsystemen overbelast, en significante sterfte veroorzaakt. In sommige regio’s, waaronder Nederland ervaren momenteel lage besmettingsaantallen. Vaccins hebben hieraan sterk bijgedragen.

Hiermee is de wereldwijde crisis nog niet over. Verscheidene regio’s kampen nog steeds met hoge besmettingsaantallen. Nieuwe varianten poppen wereldwijd op, en zullen een nog onbekende invloed uitoefenen op het verloop van de pandemie.

Het is belangrijk dat het vaccineren doorgaat na de initiële een of twee vaccinaties. Zowel Langdurige bescherming, als optimale bescherming tegen nieuwe varianten vereisen waarschijnlijk nieuwe vaccinaties, mogelijk met nieuwe vaccins.

Covid-19 vaccins voor Nederland

De Europese Commissie neemt voor Nederland en andere deelnemende lidstaten de aankoop van covid-19 vaccins voor haar rekening. Initieel streefde ze ernaar om een breed portfolio van verschillende typen kandidaat-vaccins aan te schaffen. Later bleken de mRNA vaccins het meest effectief bleken te zijn, en werd de aankoop ervan geprioriteerd.

In totaal heeft de Europese Commissie meer dan vier miljard doses vaccin besteld. De verdeling van de aangekochte vaccins vindt plaats naar rato van het bevolkingsaandeel van de lidstaat in de Europese Unie. Nederland ontvangt 3,89% van de aangekochte vaccins.

Ontwikkelpijplijn van Covid-19 vaccins

Snel na de uitbraak van SARS-CoV-2 werd de genetische code ervan bepaald door Chinese onderzoekers. Deze onderzoekers deelden deze code op 11 januari 2020. Dit wordt gezien als het startsein van vaccinontwikkeling.

Wereldwijd zijn er nu acht vaccins goedgekeurd door een of meer regulatoire autoriteiten. Dit betekent niet dat ze niet meer worden onderzocht In zogenaamde fase 4 studies wordt de effectiviteit en veiligheid uitvoerig bijgehouden.

Uit data van de WHO (Wereld Gezondheid Organisatie) komt naar voren dat er nog veel vaccins in ontwikkeling zijn. Op 29 juni 2021 werd er aan 283 vaccinkandidaten gewerkt. Negenennegentig daarvan worden in de mens getest. Om hoeveel vaccins het gaat alsook hun type en de fase waarin ze zich bevinden staat weergegeven in Figuur 4.

30-06WHO.png
Figuur 4. Pijplijn van covid-19 vaccins, het type vaccin en de fase van ontwikkeling. Stand van zaken 29 juni 2021.


Hoe verloopt vaccinontwikkeling voor een virusziekte?

Vaccinontwikkeling is een stapsgewijs proces (Figuur 2). De eerste stap is om een vaccin te ontwerpen. Volgens de klassieke methode gebeurt dit op basis van het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Een nieuwere methode is om alleen specifieke componenten van het virus te gebruiken. Deze worden gekozen op grond van alle beschikbare gegevens over het virus, het infectieproces en hoe het immuunsysteem bescherming opbouwt. Hierna worden de vaccins getest met behulp van laboratoriumstudies. Als er een diermodel beschikbaar is wordt een veelbelovend vaccin hierin getest. De dieren worden gevaccineerd en daarna besmet met het virus om te zien of ze beschermd zijn.

De volgende stap is het produceren van de eerste hoeveelheid vaccin en het testen hiervan in de mens. Dit zogenaamde klinisch onderzoek verloopt in drie fases. In fase 1 wordt het vaccin getest op veiligheid in enkele tientallen gezonde vrijwilligers. Als de signalen uit deze studie op groen staan volgt fase 2 onderzoek. Dit vindt plaats in een grotere groep mensen uit de later te vaccineren bevolking. Er wordt meer informatie over de veiligheid verzameld. Daarnaast wordt er gekeken of, en hoe het immuunsysteem op het vaccin reageert. Dit om een voorspelling te kunnen maken over de werkzaamheid.

Het echte bewijs voor veiligheid en werkzaamheid komt van fase 3 studies. Hierin wordt in een bevolking waar het virus circuleert het aantal ziektegevallen in gevaccineerde personen (meestal duizenden) vergeleken met dat in mensen die het vaccin niet kregen. Alle resultaten van de klinische studies en de productiemethode van het vaccin worden zorgvuldig vastgelegd en dan aangeboden aan ‘de regulatoire autoriteit’ die beslist of het vaccin toegelaten wordt. Omdat de verschillende stappen na elkaar moeten worden uitgevoerd duurt vaccinontwikkeling lang, in de praktijk tot wel 24 jaar. 

Vaccin_Ontwikkeltraject.png
Figuur 2. De verschillende fases in de ontwikkeling van een vaccin. Onderaan staat de studiepopulatie per fase aangegeven. Van alle vaccinprojecten slaagt uiteindelijk ongeveer een zesde.


Wat is een vaccinplatform?

Een belangrijke innovatie in vaccinontwikkeling, is het gebruik van zogenoemde ‘platform technologies’. Het idee achter een vaccinplatform is om dezelfde bouwstenen ‘platforms’ te gebruiken voor meerdere vaccins. Per vaccin is dan het ingebrachte antigeen (het deel van het virus dat bescherming opwekt) de enige variabele.

Wanneer een platform eerder is gebruikt voor een vaccin, en daarin veilig is bevonden (of zelfs op de markt is gekomen), dan zal elk volgend vaccin dat gebruik maakt van hetzelfde platform minder veiligheidstoetsen hoeven te ondergaan. Dit zal de ontwikkeling en goedkeuring van het vaccin versnellen.


Waar richten vaccins tegen covid-19 zich op? Welke platforms worden gebruikt?

De vaccins die het verst in de ontwikkeling zijn gevorderd richten zich op een oppervlakte-eiwit van het virus, het spike eiwit. Dit eiwit speelt een sleutelrol bij het binnendringen van cellen van het menselijk lichaam. De gedachte hierachter is dat de vaccins ervoor zorgen dat antilichamen tegen dit spike eiwit worden aangemaakt, waarna deze antilichamen verhinderen dat het virus kan binnendringen in cellen. (Zie figuur 3).

Het spike eiwit kan op verschillende manieren worden geproduceerd zonder dat er met infectieus virus hoeft te worden gewerkt. Hierdoor hoeven de productiefaciliteiten geen BSL-3 certificaat te hebben, waardoor ze veel goedkoper en sneller en veiliger opgezet kunnen worden. In die figuur hieronder worden de drie meest veelbelovende platformen beschreven:

Economist3.png
Figuur 3. De basis van de verschillende vaccin platformen en wat ze aan het immuunsysteem laten zien. Figuur is afkomstig uit The Economist (16-04-2020)


Recombinante vector vaccins
In recombinante vector vaccins wordt gebruik gemaakt van een dragervirus dat met behulp van DNA-technieken zo is aangepast dat het ongevaarlijk is (vaak door te zorgen dat het niet meer kan repliceren). Het dragervirus bevat daarnaast de erfelijke informatie voor een eiwit van een ander virus, in dit geval SARS-CoV-2.

Na de vaccinatie gaat het dragervirus een cel van het menselijk lichaam in. Hierdoor wordt het genetische materiaal van het spike eiwit in de cel gebracht, waar het vervolgens wordt afgelezen en het spike eiwit wordt aangemaakt. Het immuunsysteem reageert vervolgens op het spike eiwit, waardoor antistoffen en T-cellen tegen het spike eiwit worden gemaakt.

De meeste van dit type vaccins tegen covid-19 maken gebruik van het adenovirus platform. Adenovirussen zijn veel voorkomende verkoudheidsvirussen. Als platform wordt bij voorkeur een adenovirus gekozen dat niet bij de mens voorkomt. Zie de uitleg onder CanSino waarom het een probleem kan zijn om een menselijk adenovirus te gebruiken.

Een adenovirus recombinant vector vaccin platform is eerder door Janssen gebruikt voor een Ebola vaccin. De productie vereist wel grootschalige en dure productiefaciliteiten, die voor een deel nog in aanbouw zijn.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het recombinante vector vaccin van Janssen/J&J (en hier die van AstraZeneca).

Subunit eiwitvaccins
In tegenstelling tot geïnactiveerde vaccins die een heel virus bevatten, bestaan subunit eiwit vaccins uit specifieke viruseiwitten. Eenmaal in het lichaam veroorzaken deze eiwitten een immuunrespons. Om een goede immuunrespons te veroorzaken wordt er vaak een adjuvant toegevoegd. Zo'n adjuvant, waarvan er meerdere bestaan, versterkt de immuunrespons.

De eiwitten van het subunit vaccin kunnen op meerdere manieren geproduceerd worden. Hiervoor worden bijvoorbeed gistcellen, bacteriën of zelfs planten en insectencellen (zie Novavax) gebruikt. Na de productiestap wordt het spike eiwit gezuiverd, waardoor het vaccin alleen het spike eiwit bevat. Het eerste subunit eiwit vaccin was een influenza vaccin dat in 1980 in het Verenigd Koninkrijk op de markt kwam. Het is dus een techniek die zich in de loop der jaren goed bewezen heeft.

Een voorbeeld van een subunit vaccin is het vaccin van Novavax. De werking van het vaccin van Novavax wordt goed uitgelegd in DIT artikel van de NYTimes. In het kort bestaat het vaccin uit het spike eiwit van SARS-CoV-2 virus. Dit spike eiwit wordt aan het immuunsysteem gepresenteerd doormiddel van nanodeeltjes die qua structuur lijken op het coronavirus. Het grote verschil met het echte virus is dat deze nanodeeltjes zich niet kunnen vermenigvuldigen en geen ziekte kunnen veroorzaken.

RNA/DNA-vaccins
RNA- en DNA-vaccins bevatten alleen het genetische materiaal van het virus (identiek aan wat ook in het virus zelf aanwezig is). De vaccins die het verst in ontwikkeling zijn baseren zich op de RNA-techniek, terwijl de DNA-vaccins vooralsnog tegen veel problemen aanlopen.

In de meeste gevallen bevat het vaccin de genetische code voor het spike eiwit. Door te vaccineren met dit RNA, coderend voor het spike-eiwit, wordt dit RNA opgenomen in de menselijke cellen. Dit RNA zorgt ervoor dat het spike eiwit aangemaakt wordt en daarna het immuunsysteem afweer tegen dit spike eiwit aanmaakt. Het RNA wordt daarna weer door het lichaam afgebroken.

Het grote voordeel van deze techniek is dat het makkelijk in grote hoeveelheden te produceren is. Het nadeel is dat geen eerdere vaccins met deze techniek tot de markt zijn toegelaten. De vaccins van BioNTech/Pfizer en Moderna zijn de eerste vaccins op basis van de RNA- techniek die zijn goedgekeurd.

Omdat RNA erg instabiel is, is het noodzakelijk om het te beschermen tegen afbraak. Dat gebeurt door het op te nemen in een nanodeeltje bestaande uit lipiden. Vooralsnog lijkt het nodig de vaccins ze zeer koel te bewaren. Dit maakt het gebruik en verdeling van de vaccins lastiger. Zo moet het vaccin van BioNTech opgeslagen worden bij -70°C, en gaat het in de koelkast maar vijf dagen mee. Het RNA-vaccin van CureVac daarentegen kan tot wel drie maanden opgeslagen worden bij +5°C.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het RNA-vaccin van Moderna, en hier die van BioNTech/Pfizer.

Geïnactiveerde/verzwakte vaccins (klassieke methoden)
Ten slotte is een deel van de vaccins die momenteel in ontwikkeling zijn gebaseerd op de klassieke methoden. Hierbij bevat het vaccin het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Dit heeft als nadeel dat ze alleen in productiefaciliteiten worden gemaakt waaruit virussen niet kunnen ontsnappen (BSL-3). Hier bestaan er maar weinig van, en ze zijn zeer duur om op te zetten. Een voordeel is dat deze klassieke methoden al veel goedwerkende vaccins hebben opgeleverd waardoor het onwaarschijnlijker is dat er op een laat moment nog onverwachte complicaties optreden.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het geïnactiveerde vaccin van Sinovac.

Trained immunity
Het idee achter ‘trained immunity’ is het immuunsysteem zo te activeren dat het beter zal reageren tegen andere virussen waartegen niet werd gevaccineerd. Momenteel vindt vanuit het UMC Utrecht en Radboudumc klinisch onderzoek plaats met het Bacillus Calmette-Guerin vaccin. Dit vaccin kan mogelijk ‘trained immunity’ induceren en daardoor mogelijk beschermen tegen daaropvolgende virusinfecties.  Dit BCG-vaccin werd vroeg in 1900 ontwikkeld ter bescherming tegen tuberculose. Inmiddels is het klinisch onderzoek afgerond. Hieruit blijkt dat BCG-vaccinatie niet bijdraagt aan een betere bescherming tegen covid-19.


Hoe lang beschermt de vaccinatie tegen covid-19, is een derde vaccinatie nodig?


Na infectie met of vaccinatie tegen een ziekteverwekker bouwt het immuunsysteem geheugen op, ook wel immuniteit genoemd. Bij een eventueel opvolgende besmetting met dezelfde ziekteverwekker kan het immuunsysteem dan snel en adequaat reageren. Geheugencellen en antistoffen spelen hierbij een belangrijke rol,. De duur van bescherming verschilt echter per ziekteverwekker en per vaccin, waardoor de precieze duur van bescherming alleen bepaald kan worden door dit te monitoren over tijd voor de specifieke ziekteverwekker en/of vaccin. Momenteel wordt er nog volop onderzoek gedaan om in kaart te brengen hoe lang men beschermd is na een infectie en na vaccinatie tegen covid-19. Hierbij wordt voornamelijk gekeken naar de antistoffen en verschillende soorten immuuncellen, zoals de zogenaamde B en T cellen.


Op 1 april 2021 heeft Pfizer/BioNtech bekend gemaakt dat hun vaccin na 6 maanden nog goed beschermt. Ook Moderna heeft laten zien dat hun vaccin na 6 maanden nog genoeg bescherming biedt. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen hoe lang deze bescherming aanhoudt. Vrijwilligers van de eerste klinische studies zullen in ieder geval 2 jaar lang gevolgd worden. 
Ook heeft onderzoek uitgewezen dat na  in 95% van de gevallen nog een goede afweerresponse wordt gemeten 8 maanden na natuurlijke infectie. Er is in dit onderzoek gekeken naar 5 verschillende immuun-parameters, en in 95% werden nog 3 van de 5 op een beschermend niveau gemeten. Een ander onderzoek toont aan dat in mensen die een milde infectie hebben meegemaakt, er na 11 maanden nog antistoffen en geheugencellen te meten waren. Deze bevindingen geven een indicatie van langdurige bescherming. Natuurlijke infectie is echter niet te vergelijken met een vaccinatie, het immuunsysteem reageert op een andere manier. Het is nu dus nog onbekend of een goede afweerresponse aanwezig is op de langere termijn na vaccinatie. 


Naast een tweede booster vaccinatie, wordt er ook veel gesproken over een derde booster vaccinatie. Deze kan mogelijk nodig zijn om de immuniteit op peil te houden en de zogenoemde ‘kudde-immuniteit’ binnen de populatie te waarborgen. Het is nog onduidelijk of en wanneer een derde booster vaccinatie nodig is. De universiteit van Southampton in het VK onderzoekt het gebruik zeven verschillende vaccins als derde booster (Pfizer/BioNTech, Moderna, AstraZeneca, Janssen, CureVac, Novavax, Valneva). Hierbij onderzoeken ze ook het effect van een halve dosis van Pfizer/BioNTech, Novavax en Valneva. De eerste resultaten van deze studie worden in september verwacht. Ook Pfizer en Moderna zijn bezig met onderzoek naar het effect van een derde booster vaccinatie. Hierbij gebruiken ze of het oorspronkelijke vaccin, of een vaccin dat is aangepast naar de virus-mutanten die zijn ontstaan. Deze booster vaccinatie zal daarom ook een goede manier zijn om te beschermen tegen andere virus varianten. Het ontstaan van virusvarianten zal ook meespelen in de noodzaak van een extra booster vaccinatie. Ook kan een 3e booster vaccinatie alleen nodig zijn in bepaalde groepen, zoals mensen met een onderdrukt immuunsysteem door ziekte of medicatie. Er wordt op dit moment volop onderzoek gedaan naar de noodzaak van een 3e vaccinatie. 


Is het veilig en effectief om als tweede vaccinatie een ander vaccin te krijgen? 


Op dit moment wordt er veel onderzoek gedaan naar de mogelijkheden om COVID19 vaccins te combineren. In immunologische termen wordt een eerste vaccinatie een primaire vaccinatie genoemd. De tweede vaccinatie duiden we aan als een booster vaccinatie. In de huidige COVID19 vaccinatie schema’s worden voor zowel de primaire als booster vaccinatie hetzelfde vaccin gebruikt, dit noemen we homologe booster vaccinatie. Indien er een andere vaccin als booster vaccinatie wordt geven, duiden we dat aan als heterologe booster vaccinatie. Het gebruiken van heterologe booster vaccinatie schema’s tegen COVID19 kan in de toekomst voordelen hebben, bijvoorbeeld als er leveringsproblemen van vaccins zijn. Daarnaast kan het ook zo zijn dat heterologe booster schema’s effectiever kunnen zijn. In verschillende wetenschappelijke onderzoeken wordt onderzocht of het veilig en effectief is om COVID19 vaccins te combineren. De eerste resultaten van wetenschappelijk onderzoek bij 463 personen boven de 50 jaar uit het Verenigd Koninkrijk laten daarbij zien dat het veilig is heterologe booster schema’s uit te voeren met de AstraZena (ChAdOx1 nCoV-19) en Pfizer (BNT162b2) vaccins. Daarbij werden echter wel kortdurend iets meer bijwerkingen gezien bij de personen die de heterologe vaccinatie schema’s ontvingen in vergelijking met de homologe vaccinatie schema’s van zowel het AstraZeneca als het Pfizer vaccin. Een ander onderzoek, uitgevoerd bij 326 gezondheidsmedewerkers in Duitsland, laat zien dat de bijwerkingen vergelijkbaar waren tussen heterologe booster schema’s (AstraZeneca/Pfizer) en homologe Pfizer vaccinatie. Daarbij werden zelfs minder systemische bijwerkingen, zoals koorts, gezien na het heterologe vaccinatie schema. Dit onderzoek is echter nog niet officieel gepubliceerd en zal nog beoordeeld moeten worden door vakgenoten. In beide hiervoor genoemde onderzoeken werd een tussenpose van 12 weken tussen de twee vaccinaties gehanteerd. 


Naast de veiligheid is wetenschappelijk onderzoek naar de reactie van het immuunsysteem op deze heterologe booster schema’s belangrijk. Deze onderzoeken, waarbij vooral wordt gekeken naar de aanmaak van antistoffen en afweercellen, worden op dit moment in verschillende landen uitgevoerd. In deze onderzoeken zal de aanmaak van antistoffen en afweercellen vergeleken worden tussen verschillende heterologe booster en de homologe booster schema’s. De resultaten daarvan worden op korte termijn verwacht. Onderzoek in muizen heeft al aangetoond dat de afweer responsen na heterologe booster (met gebruik van het AstraZeneca en mRNA vaccins) op zijn minst vergelijkbaar is met het homologe booster schema. Daarbij werden ook verschillen gezien in de reactie van de afweercellen. Het is belangrijk om te onderzoeken hoe deze resultaten zich verhouden tot de mens en of deze verschillen klinische consequenties hebben. De eerste immunologische data, van nog niet officieel gepubliceerde onderzoeken, bij opnieuw zorgmedewerkers, laten ook zien dat een heteroloog booster schema, waarbij personen na een primaire vaccinatie met het AstraZeneca vaccin als booster vaccinatie het Pfizer vaccin kregen, zorgt voor een grote toename van antistoffen en afweercellen. Ook dit onderzoek moet nog beoordeeld worden door vakgenoten. Op dit moment worden heterologe booster nog niet officieel geadviseerd. De EMA zal hierover een beslissing nemen nadat er voldoende wetenschappelijk bewijs verzameld is. 


Hoe veilig zijn de vaccins die nu op de markt zijn?

In de klinische fase III studies (30.000 tot 40.000 proefpersonen) komen vaker voorkomende risico’s in beeld (1,2,3). [18-21]. Zeer zeldzame bijwerkingen worden niet opgepikt. 
Na markttoelating worden bijwerkingen nauwgezet gevolgd middels het - wettelijk verplichte - internationale systeem van geneesmiddelenbewaking (farmacovigilantie). 
Voor SARS-CoV-2 vaccins worden maandelijks bijwerkingenrapportages geëvalueerd op onverwachte clusters of trends in bijwerkingenprofiel.

Tot en met 24 mei 2021 zijn er in Nederland 60.301 meldingen gedaan over 338.418 vermoede bijwerkingen. Dit betreft ongeveer 8.5 miljoen vaccinaties en betreffen vooral algemene bijwerkingen als hoofdpijn, malaise, spierpijn, vermoeidheid, koorts en pijn en zwelling op de prikplek. Er waren 132 meldingen van heftige allergische reacties, waarvan 37 vastgestelde anafylactische reacties. Al deze patiënten zijn hersteld. [22]
Om nieuwe zeldzame bijwerkingen snel te kunnen identificeren wordt onder andere de Europese bijwerkingendatabase EudraVigilance gebruikt. Hierdoor kon de bijwerking “vaccin-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)” al snel geassocieerd worden met het AstraZeneca vaccin. Ook meldingen van myocarditis na vaccinatie met het Pfizer vaccin zijn kort na registratie geïdentificeerd. Momenteel wordt onderzocht of er een oorzakelijk verband met vaccinatie is. In Europees verband publiceert het Pharmocovigilance and Risk Assessment Comittee (PRAC) maandelijks een overzicht van de aanbevelingen en lopende evaluaties. Regelmatig worden ook vragen gesteld over mogelijke bijwerkingen van de vaccins op lange termijn. Terugkijkend op in het verleden ontwikkelde vaccins zijn er zeldzame voorbeelden van vaccins die tot bijwerkingen op lange termijn leidden. Zo werd narcolepsie als bijwerking van het Pandemrix vaccin gezien. Het trad in 1 op 34.500 doses op (OR 1,94; 95% CI 1,30 – 2,89).


Redactie site
Thomas Brouwers, Marieke van der Heiden, Anke Lakerveld en Ben van der Zeijst redigeren deze site. Ze worden daarin bijgestaan door een redactieraad van vaccinspecialisten (Prof. Anke Huckriede, Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els).

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org