COVID-19

Door: Thomas Brouwers, Marieke van der Heiden, Anke Lakerveld en Ben van der Zeijst.

Redactieraad: Prof. Anke Huckriede, Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els.


Oproep: Stuur uw vaccinvragen naar covid@knvm.org . De meest relevante vragen zullen we behandelen in de Q&A sectie. Alleen in uitzonderingsgevallen krijgt u een persoonlijk antwoord. We kunnen geen individuele medische adviezen geven. Er blijkt wel behoefte aan dergelijke adviezen. Daarvoor wordt een oplossing gezocht. Uw naam zal niet worden genoemd.



Deze week beantwoorden we de volgende Q&A vragen:

Q1. Er wordt veel gesproken over de bijwerking trombose bij het AstraZeneca vaccin. Weten we zeker dat deze bijwerking niet bestaat voor de andere vaccins?

Q2. Is het risico op de zeldzame vorm van trombose door het AstraZeneca vaccin verhoogd in vrouwen onder de 65 jaar?


Laatste update: 09/04/2021. Volgende update: 22/04/2021
Aangezien de meeste vaccins inmiddels op de markt zijn verschuift de focus van het wetenschappelijke naar het politieke en medische. Als vaccinonderzoekers kiezen wij ervoor om niet mee te gaan met deze verschuiving, en ons te limiteren tot wetenschappelijk en klinisch nieuws.

Wij zullen de website vanaf nu elke twee weken updaten.


Nieuw deze week:


Op deze website houden we bij aan welke vaccins wordt gewerkt, wat de koplopers zijn en wanneer er voldoende doses vaccins verwacht kunnen worden. Daarnaast geven we achtergrondinformatie over vaccinontwikkeling. De informatie wordt elke donderdag geactualiseerd.

De KNVM (Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie) wil als wetenschappelijke organisatie gefundeerde informatie geven, onafhankelijk en zonder commerciële invloed.

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org


​De ontwikkeling van vaccins tegen covid-19


Inleiding

Het SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) heeft zich over alle continenten verspreid. Wereldwijd heeft het virus een enorme belasting op de zorgsystemen gehad, en significante sterfte veroorzaakt. In sommige regio’s waaronder Nederland hebben verregaande maatregelen de verspreiding effectief vertraagd. Echter hebben de maatregelen ook een groot nadelig effect op het dagelijkse leven, zowel op sociaal vlak als op economisch vlak.

Na een flinke tweede  golf van besmettingen bevindt Nederland zich in een strenge lockdown. De hoop is gevestigd op een vaccin tegen covid-19. Het is de enige oplossing waarbij alle maatregelen teruggedraaid kunnen worden zonder negatieve impact op de zorg en toegenomen sterfte. Op dit moment zijn er tientallen vaccins in ontwikkeling. Maar de vraag die iedereen bezighoudt is wanneer ze beschikbaar komen en voor welke doelgroepen.


Covid-19 vaccins voor Nederland

24-03-NL_hoeveelheid.png
Figuur 1: Overzicht van de verwachte vaccinleveringen aan Nederland door de vaccinproducenten waarbij de Europese Commissie vaccins aangeschaft heeft (indien de vaccins veilig & effectief blijken te zijn). Voor alle vaccins behalve die van Janssen zijn er twee dosis benodigd per persoon. Laatste update: 25 maart 2021. Bron: Website Europese Commissie, persberichten van vaccinproducenten en kamerbrief van 23 maart. Slechts kleine veranderingen sinds de vorige versie (23 februari).


De Europese Commissie neemt voor Nederland en andere deelnemende lidstaten de aankoop van covid-19 vaccins voor haar rekening (zie de kamerbrief van 23 februari). Hierbij streeft ze ernaar om een brede portfolio van verschillende typen kandidaat-vaccins aan te schaffen.

In totaal heeft de Europese Commissie 1385 miljoen doses vaccin besteld. Momenteel zijn onderhandelingen gaande met Novavax (200 miljoen doses) en Valneva (60 miljoen doses). Daarnaast onderhandelt de Europese Commissie momenteel met Moderna en BioNTech/Pfizer om extra doses te bestellen. Beide zouden kunnen leiden tot een verdubbeling van de originele bestellingen.

De verdeling van de aangekochte vaccins vindt plaats naar rato van het bevolkingsaandeel van de lidstaat in de Europese Unie. Op basis hiervan ontvangt Nederland 3,89% van de aangekochte vaccins. Sommige EU-landen hebben ervoor gekozen om minder vaccins af te nemen. Hierdoor heeft Nederland de mogelijkheid gekregen, en benut, om meer vaccins te bestellen. Van het vaccin van Pfizer heeft Nederland 600.000 doses meer besteld, van Janssen/J&J 3,4 miljoen.

Indien zowel de vaccins van Novavax als Valneva worden besteld zal Nederland in totaal 84,5 miljoen doses corona vaccins ontvangen.

Zoals blijkt uit Figuur 1 zullen pas in de loop van 2021 zal voldoende voorraden vaccin voor de hele bevolking beschikbaar komen. In het geval dat Nederland te veel vaccins ontvangt voor de interne markt kan het ervoor kiezen vaccins te verkopen aan andere EU-lidstaten, of te doneren aan kwetsbare landen.

Hoe verloopt vaccinontwikkeling voor een virusziekte?

Vaccinontwikkeling is een stapsgewijs proces (Figuur 2). De eerste stap is om een vaccin te ontwerpen. Volgens de klassieke methode gebeurt dit op basis van het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Een nieuwere methode is om alleen specifieke componenten van het virus te gebruiken. Deze worden gekozen op grond van alle beschikbare gegevens over het virus, het infectieproces en hoe het immuunsysteem bescherming opbouwt. Hierna worden de vaccins getest met behulp van laboratoriumstudies. Als er een diermodel beschikbaar is wordt een veelbelovend vaccin hierin getest. De dieren worden gevaccineerd en daarna besmet met het virus om te zien of ze beschermd zijn.

De volgende stap is het produceren van de eerste hoeveelheid vaccin en het testen hiervan in de mens. Dit zogenaamde klinisch onderzoek verloopt in drie fases. In fase 1 wordt het vaccin getest op veiligheid in enkele tientallen gezonde vrijwilligers. Als de signalen uit deze studie op groen staan volgt fase 2 onderzoek. Dit vindt plaats in een grotere groep mensen uit de later te vaccineren bevolking. Er wordt meer informatie over de veiligheid verzameld. Daarnaast wordt er gekeken of, en hoe het immuunsysteem op het vaccin reageert. Dit om een voorspelling te kunnen maken over de werkzaamheid.

Het echte bewijs voor veiligheid en werkzaamheid komt van fase 3 studies. Hierin wordt in een bevolking waar het virus circuleert het aantal ziektegevallen in gevaccineerde personen (meestal duizenden) vergeleken met dat in mensen die het vaccin niet kregen. Alle resultaten van de klinische studies en de productiemethode van het vaccin worden zorgvuldig vastgelegd en dan aangeboden aan ‘de regulatoire autoriteit’ die beslist of het vaccin toegelaten wordt. Omdat de verschillende stappen na elkaar moeten worden uitgevoerd duurt vaccinontwikkeling lang, in de praktijk tot wel 24 jaar. 

Vaccin_Ontwikkeltraject.png
Figuur 2. De verschillende fases in de ontwikkeling van een vaccin. Onderaan staat de studiepopulatie per fase aangegeven. Van alle vaccinprojecten slaagt uiteindelijk ongeveer een zesde.


Wat is een vaccinplatform?

Een belangrijke innovatie in vaccinontwikkeling, is het gebruik van zogenoemde ‘platform technologies’. Het idee achter een vaccinplatform is om dezelfde bouwstenen ‘platforms’ te gebruiken voor meerdere vaccins. Per vaccin is dan het ingebrachte antigeen (het deel van het virus dat bescherming opwekt) de enige variabele.

Wanneer een platform eerder is gebruikt voor een vaccin, en daarin veilig is bevonden (of zelfs op de markt is gekomen), dan zal elk volgend vaccin dat gebruik maakt van hetzelfde platform minder veiligheidstoetsen hoeven te ondergaan. Dit zal de ontwikkeling en goedkeuring van het vaccin versnellen.


Waar richten vaccins tegen covid-19 zich op? Welke platforms worden gebruikt?

De vaccins die het verst in de ontwikkeling zijn gevorderd richten zich op een oppervlakte-eiwit van het virus, het spike eiwit. Dit eiwit speelt een sleutelrol bij het binnendringen van cellen van het menselijk lichaam. De gedachte hierachter is dat de vaccins ervoor zorgen dat antilichamen tegen dit spike eiwit worden aangemaakt, waarna deze antilichamen verhinderen dat het virus kan binnendringen in cellen. (Zie figuur 3).

Het spike eiwit kan op verschillende manieren worden geproduceerd zonder dat er met infectieus virus hoeft te worden gewerkt. Hierdoor hoeven de productiefaciliteiten geen BSL-3 certificaat te hebben, waardoor ze veel goedkoper en sneller en veiliger opgezet kunnen worden. In die figuur hieronder worden de drie meest veelbelovende platformen beschreven:

Economist3.png
Figuur 3. De basis van de verschillende vaccin platformen en wat ze aan het immuunsysteem laten zien. Figuur is afkomstig uit The Economist (16-04-2020)


Recombinante vector vaccins

In recombinante vector vaccins wordt gebruik gemaakt van een dragervirus dat met behulp van DNA-technieken zo is aangepast dat het ongevaarlijk is (vaak door te zorgen dat het niet meer kan repliceren). Het dragervirus bevat daarnaast de erfelijke informatie voor een eiwit van een ander virus, in dit geval SARS-CoV-2.

Na de vaccinatie gaat het dragervirus een cel van het menselijk lichaam in. Hierdoor wordt het genetische materiaal van het spike eiwit in de cel gebracht, waar het vervolgens wordt afgelezen en het spike eiwit wordt aangemaakt. Het immuunsysteem reageert vervolgens op het spike eiwit, waardoor antistoffen en T-cellen tegen het spike eiwit worden gemaakt.

De meeste van dit type vaccins tegen covid-19 maken gebruik van het adenovirus platform. Adenovirussen zijn veel voorkomende verkoudheidsvirussen. Als platform wordt bij voorkeur een adenovirus gekozen dat niet bij de mens voorkomt. Zie de uitleg onder CanSino waarom het een probleem kan zijn om een menselijk adenovirus te gebruiken.

Een adenovirus recombinant vector vaccin platform is eerder door Janssen gebruikt voor een Ebola vaccin. De productie vereist wel grootschalige en dure productiefaciliteiten, die voor een deel nog in aanbouw zijn.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het recombinante vector vaccin van Janssen/J&J (en hier die van AstraZeneca).

Subunit eiwitvaccins

In tegenstelling tot geïnactiveerde vaccins die een heel virus bevatten, bestaan subunit eiwit vaccins uit specifieke viruseiwitten. Eenmaal in het lichaam veroorzaken deze eiwitten een immuunrespons. Om een goede immuunrespons te veroorzaken wordt er vaak een adjuvant toegevoegd. Zo'n adjuvant, waarvan er meerdere bestaan, versterkt de immuunrespons.

De eiwitten van het subunit vaccin kunnen op meerdere manieren geproduceerd worden. Hiervoor worden bijvoorbeed gistcellen, bacteriën of zelfs planten en insectencellen (zie Novavax) gebruikt. Na de productiestap wordt het spike eiwit gezuiverd, waardoor het vaccin alleen het spike eiwit bevat. Het eerste subunit eiwit vaccin was een influenza vaccin dat in 1980 in het Verenigd Koninkrijk op de markt kwam. Het is dus een techniek die zich in de loop der jaren goed bewezen heeft.

Een voorbeeld van een subunit vaccin is het vaccin van Novavax. De werking van het vaccin van Novavax wordt goed uitgelegd in DIT artikel van de NYTimes. In het kort bestaat het vaccin uit het spike eiwit van SARS-CoV-2 virus. Dit spike eiwit wordt aan het immuunsysteem gepresenteerd doormiddel van nanodeeltjes die qua structuur lijken op het coronavirus. Het grote verschil met het echte virus is dat deze nanodeeltjes zich niet kunnen vermenigvuldigen en geen ziekte kunnen veroorzaken.

RNA/DNA-vaccins

RNA- en DNA-vaccins bevatten alleen het genetische materiaal van het virus (identiek aan wat ook in het virus zelf aanwezig is). De vaccins die het verst in ontwikkeling zijn baseren zich op de RNA-techniek, terwijl de DNA-vaccins vooralsnog tegen veel problemen aanlopen.

In de meeste gevallen bevat het vaccin de genetische code voor het spike eiwit. Door te vaccineren met dit RNA, coderend voor het spike-eiwit, wordt dit RNA opgenomen in de menselijke cellen. Dit RNA zorgt ervoor dat het spike eiwit aangemaakt wordt en daarna het immuunsysteem afweer tegen dit spike eiwit aanmaakt. Het RNA wordt daarna weer door het lichaam afgebroken.

Het grote voordeel van deze techniek is dat het makkelijk in grote hoeveelheden te produceren is. Het nadeel is dat geen eerdere vaccins met deze techniek tot de markt zijn toegelaten. De vaccins van BioNTech/Pfizer en Moderna zijn de eerste vaccins op basis van de RNA- techniek die zijn goedgekeurd.

Omdat RNA erg instabiel is, is het noodzakelijk om het te beschermen tegen afbraak. Dat gebeurt door het op te nemen in een nanodeeltje bestaande uit lipiden. Vooralsnog lijkt het nodig de vaccins ze zeer koel te bewaren. Dit maakt het gebruik en verdeling van de vaccins lastiger. Zo moet het vaccin van BioNTech opgeslagen worden bij -70°C, en gaat het in de koelkast maar vijf dagen mee. Het RNA-vaccin van CureVac daarentegen kan tot wel drie maanden opgeslagen worden bij +5°C.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het RNA-vaccin van Moderna, en hier die van BioNTech/Pfizer.

Geïnactiveerde/verzwakte vaccins (klassieke methoden)

Ten slotte is een deel van de vaccins die momenteel in ontwikkeling zijn gebaseerd op de klassieke methoden. Hierbij bevat het vaccin het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Dit heeft als nadeel dat ze alleen in productiefaciliteiten worden gemaakt waaruit virussen niet kunnen ontsnappen (BSL-3). Hier bestaan er maar weinig van, en ze zijn zeer duur om op te zetten. Een voordeel is dat deze klassieke methoden al veel goedwerkende vaccins hebben opgeleverd waardoor het onwaarschijnlijker is dat er op een laat moment nog onverwachte complicaties optreden.

Zie hier een heldere presentatie van de NYTimes over de werking van het geïnactiveerde vaccin van Sinovac.

Trained immunity

Het idee achter ‘trained immunity’ is het immuunsysteem zo te activeren dat het beter zal reageren tegen andere virussen waartegen niet werd gevaccineerd. Momenteel vindt vanuit het UMC Utrecht en Radboudumc klinisch onderzoek plaats met het Bacillus Calmette-Guerin vaccin. Dit vaccin kan mogelijk ‘trained immunity’ induceren en daardoor mogelijk beschermen tegen daaropvolgende virusinfecties.  Dit BCG-vaccin werd vroeg in 1900 ontwikkeld ter bescherming tegen tuberculose. Inmiddels is het klinisch onderzoek afgerond. Hieruit blijkt dat BCG-vaccinatie niet bijdraagt aan een betere bescherming tegen covid-19.


Startdatum & huidige status van de ontwikkeling van een coronavirus-vaccin

Snel na de uitbraak van SARS-CoV-2 werd de genetische code ervan bepaald door Chinese onderzoekers. Deze onderzoekers deelden deze code op 11 januari 2020. Dit wordt gezien als het startsein van vaccinontwikkeling.

De WHO (Wereld Gezondheid Organisatie) houdt bij welke vaccins momenteel in ontwikkeling zijn. Op 6 april 2021 werd er aan 266 vaccinkandidaten gewerkt. Drieëntachtig daarvan worden in de mens getest. Om hoeveel vaccins het gaat alsook hun type en de fase waarin ze zich bevinden staat weergegeven in Figuur 4.

08-04WHO.png
Figuur 4. Pijplijn van covid-19 vaccins, het type vaccin en de fase van ontwikkeling. Stand van zaken 6 april 2021.

Interne link


11.02Capacity0BLAFigure.png
Figuur 5: Verwachte datum waarop de meest veelbelovende vaccins op de markt komen en de productiecapaciteit in 2021. Vaccins waarvan we niet verwachten dat ze op de Nederlandse markt zullen verschijnen zijn rood. Data afkomstig van persberichten van producenten en JPMorgan. Laatste update: 11 februari.


Wie zijn de koplopers en hoe ver zijn ze?​


Recombinante vectorvaccinsInterne link

10-02-2020-Recombinant.PNG
Figuur 6: De tijdlijnen van de koplopers in de ontwikkeling van vaccins tegen COVID-19 en de productie daarvan. De tijdlijnen starten op het moment dat China de RNA-volgorde van SARS-CoV-2 deelde op 11 januari. De vlaggen beschrijven reeds gestarte activiteiten. Vlaggenposten zonder vlag beschrijven wanneer de volgende stappen gepland staan. De geplande data staan eronder vermeld. Laatste update: 11 februari 2021.


University of Oxford (UK) & AstraZeneca (UK) - Vaxzevria

Introductie
De universiteit van Oxford, die nauw samenwerkt met AstraZeneca, heeft een van de meest ambitieuze ontwikkelplannen. De snelheid waarmee de twee het covid-19 vaccin ontwikkelen is te danken aan eerder werk aan een vaccin tegen MERS, maar ook door goede voorbereiding op een pandemie. Het vaccin is gebaseerd op een chimpansee adenovirus platform. Dit adenovirus komt niet in mensen voor en is zo bewerkt dat het zich niet kan vermenigvuldigen in het menselijk lichaam. In maart 2021 maakte AstraZeneca een naamverandering van het vaccin bekend; het vaccin zal vanaf heden aangeduid worden als ‘Vaxzevria’.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de dierstudies en de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 2-3
AstraZeneca en de Universiteit van Oxford begonnen op 5 juni met hun fase 2/3 studie in Groot Brittannië. Hieraan nemen 10.000 vrijwilligers aan deel. Initieel werd gevreesd dat een grote afname in infecties in Groot-Brittannië  ervoor zou kunnen zorgen dat niet genoeg vrijwilligers in de studie in contact komen met SARS-CoV-2. In dat geval kan de studie dan niet aantonen dat het vaccin effectief is.

Daarom zijn fase 3 klinische studies ook gestart in landen waar in juni nog veel covid-19 besmettingen plaatsvonden, Brazilië en de Verenigde Staten.

Fase 3
In totaal is AstraZeneca van plan 50.000 vrijwilligers te laten deelnemen aan de fase 3 studies. De fase 3 studies worden uitgevoerd in Groot-Brittannië, Brazilië, Zuid-Afrika en de Verenigde Staten, waardoor een zeer grote en geografisch diverse populatie getest wordt. 

Pauze in fase 3 klinische studies
Begin september pauzeerde AstraZeneca zijn wereldwijde fase 3 studies met als reden dat een van de deelnemers van de studie ernstige klachten had ontwikkeld die het gevolg konden zijn van het vaccin. Het betrof een deelnemer in Groot-Brittannië.

De Britse toezichthouder heeft onderzocht of de klachten het gevolg waren van het vaccin en concludeerde dat dit niet het geval bleek te zijn. Kort daarna werden de fase 3 studies (1,2,3,4) weer voortgezet.

Resultaten fase 3 studie
Op 18 november meldden de University of Oxford en AstraZeneca in separate persmededelingen dat het vaccin bescherming biedt tegen covid-19 en ernstige ziekte en ziekenhuisopnames kan voorkomen. In studies in het VK en in Brazilië werden in totaal 131 covid-19 gevallen gevonden in een studiepopulatie van 11.636 deelnemers.

Effectiviteit
Inmiddels hebben de Universiteit van Oxford en AstraZeneca de resultaten van de fase 3 studie beschreven in een wetenschappelijk artikel. In het onderzoek naar de effectiviteit werden echter twee verschillende doseringsschema’s gebruikt (zie artikel van NY Times voor de reden). De grootste groep (4440 deelnemers) ontving twee volle doses (5x10^10viruspartikels), maar een kleine groep van 1367 personen kreeg een eerste injectie met een halve dosis vaccin (2,5x10^10 viruspartikels), gevolgd door een tweede injectie met een volle dosis.

De resultaten van de eerste 2 fase 3 studies laten zien dat bij gebruik van twee volle doses, de effectiviteit van het vaccin 62% is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen. Als echter de eerste volledige dosis wordt vervangen door een halve dosis bleek het vaccin 90% effectief. Dit is gevonden in een groep deelnemers tussen de 18 en 55 jaar. De onderzoekers weten niet waarom het vaccin zo veel effectiever is met een halve eerste dosis. 

In een bijgewerkte analyse waarin de resultaten van alle 4 fase 3 studies worden meegenomen wordt de effectiviteit vastgesteld op 70%. Maar dit was een gemiddelde van studies die verschillend werden uitgevoerd. Daarnaast laat deze analyse ook zien dat het vaccin effectief blijft in de eerste 3 maanden na de vaccinatie.

Aanvullend laten de resultaten van een exploratieve analyse zien dat het vaccin schema effectiever is als de 2e vaccinatie later wordt gegeven. Indien de 2e dosis wordt gegeven binnen 6 weken wordt een effectiviteit gezien van 55%, dit neemt echter toe tot 82% indien er 12 of meer weken tussen de 2 doses zitten. Dit effect is ook zichtbaar in de antilichaam-concentraties; deze waren tweemaal hoger in deelnemers die de 2e dosis met een tussenpose van 12 of meer weken ontvingen. Deze resultaten ondersteunen het eventueel uitstellen van de 2e vaccinatie, zoals in veel landen gebeurt.

Als laatste laat deze studie ook zien dat het vaccin effectief is in het voorkomen van transmissie. In de fase 3 studie in het VK werd deelnemers gevraagd om elke week een PCR-test af te nemen. In deze studie werd gezien dat het aantal gevallen waarin een positieve PCR test werd gevonden na een enkele vaccinatie verlaagd was met 67%. Hiermee zou het vaccin dus kunnen voorkomen dat het virus zorgt voor transmissie door asymptomatische personen.

Inmiddels zijn ook de resultaten van de fase 3 studie onder 32.000 deelnemers in de VS bekendgemaakt. AstraZeneca rapporteerde een initieel een effectiviteit van 79% in het voorkomen van covid-19 ziekteverschijnselen, echter werd dit later iets naar beneden geschroeft naar 76%. Daarnaast bleek het vaccin 100% effectief in het voorkomen van ernstige ziekte en ziekenhuisopname ten gevolge van covid-19. Ook is het vaccin effectief in deelnemers boven de 65, waar een effectiviteit van 80% werd aangetoond en werd er geen effect van etniciteit gezien.  

AstraZeneca heeft aangekondigd meer onderzoek te gaan doen naar het effect van het soort adenovirus gebruikt in de 1e en tweede vaccinatie op de effectiviteit van het vaccin. Dit wil het bedrijf doen door het testen van combinaties van vaccins waarin verschillende adenovirussen gebruikt worden als vector.

Bijwerkingen
Op 18 november werden ook data over veiligheid en de opgewekte immuun responsen gepubliceerd van een deel van de fase 2/3 trial. Ook hier wordt bericht over resultaten met bovengenoemd twee doseringsschema’s. Het blijkt dat een eerste injectie in 25-75% van de 18-55 jarigen een grieperig gevoel met vermoeidheid, hoofd- en spierpijn en lichte verhoging opriep. Bij een tweede injectie was dit veel minder. Oudere studieparticipanten rapporteerden nauwelijks over deze bijwerkingen. 

Veroorzaakt het AstraZena vaccin trombose?
Nadat meerdere Europese landen gevallen van trombose registreerden na toediening van het AstraZeneca vaccin, werd het vaccineren met het vaccin in verschillende Europese landen tweemaal uit voorzorg stilgelegd. Het bleek te gaan om een zeer zeldzame gevallen van trombose waarbij het aantal bloedplaatjes verlaagd is. Dit kan mogelijk veroorzaakt worden door een overstimulering van het immuunsysteem waardoor het immuunsysteem antistoffen gaat aanmaken tegen de lichaamseigen bloedplaatjes.

Na grondig onderzoek berichtte het Europees Medicijn Agentschap (EMA) op 7 april dat het aannamelijk is dat deze vorm van trombose een zeer zeldzame bijwerking is van het vaccin, welke binnen 2 weken na vaccinatie optreedt. De kans hierop is echter kleiner dan 1 op de 100.000 gevaccineerden. Uit de eerste analyses lijkt het er op dat deze bijwerking vaker voorkomt bij vrouwen onder de 65 jaar. Daarbij moet worden opgemerkt dat deze doelgroep tot nu toe ook het meest gevaccineerd is met het vaccin. Het agentschap concludeert dat het voordeel van het vaccin, namelijk het voorkomen van ziekte, zwaarder weegt dan de bijwerkingen. Bovendien is het risico dat de virusinfectie zelf trombose veroorzaakt vele malen groter dan de kans dat het vaccin dit doet. Samengevat wordt het vaccin veilig geacht en adviseert de EMA door te gaan met het vaccineren met het vaccin. M.b.t. de zeldzame risico’s op trombose, heeft de EMA richtlijnen gegeven om een arts te benaderen bij symptomen die kunnen wijzen op trombose. Na dit advies zijn de meeste Europese landen in overleg over het vaccineren met het vaccin zo veilig mogelijk vervolgd kan worden.

Fase 3 kinderen
In navolging van de goedkeuring van het vaccin gaan AstraZeneca en de universiteit van Oxford het vaccin nu ook testen bij 300 kinderen tussen de 6 en 17 jaar. Ze zullen daarbij vooral kijken naar de sterkte van de immuunrespons die door het vaccin wordt geïnduceerd in de kinderen.

Vaccinproductie & kosten
De productieplannen voor 2021 zijn ambitieus. In totaal verwacht AstraZeneca in 2021 drie miljard doses vaccin te kunnen leveren. Hiervoor werkt het samen met een groot aantal vaccinproducenten verspreid over de gehele wereld. AstraZeneca heeft veel overeenkomsten gesloten met landen van alle continenten voor het leveren van vaccins. De grootste order tot nu toe is van de Amerikaanse overheid, die voor 1,2 miljard USD aan vaccins heeft aangeschaft.

Recent werd de vaccin productie bedreigd door een ongelukkige samenloop van omstandigheden (1) (2).

In juni bestelden Duitsland, Frankrijk, Italië en Nederland samen 300-400 miljoen vaccins bij AstraZeneca. Sindsdien heeft de Europese Commissie de taak van de inkoop van vaccins overgenomen. Als onderdeel hiervan is ook de deal met AstraZeneca heronderhandeld. Hierbij is afgesproken dat de EC 400 miljoen doses kan bestellen. Met een geplande levering van 80 miljoen vaccins in het eerste kwartaal van 2021, is het vaccin een van de belangrijkste spelers binnen de Europese Unie.

In de overeenkomst met de Europese Commissie is afgesproken dat AstraZeneca deels door de EU zal worden beschermd tegen mogelijke rechtszaken tegen het bedrijf indien het vaccin bijwerkingen zou veroorzaken. Dit is belangrijk omdat mogelijk is dat de omvangrijke fase 3 testen van het bedrijf zeer zeldzame bijwerkingen die bijvoorbeeld 1 op de 100.000 gevallen voorkomen niet zal opmerken.

Voor de productie van vaccins voor lage inkomenslanden heeft AstraZeneca 750 miljoen USD ontvangen van CEPI en GAVI. Hiervoor zal het 300 miljoen vaccins produceren. Daarnaast werkt het samen met het Serum Institute of India(SII), ‘s werelds grootste vaccinproducent. Het SII is van plan om in 2020 400 miljoen vaccins te produceren voor lage- en middeninkomenslanden. Op 18 december werd bekend dat het COVAX Global Covid Vaccine Program additionele leveringsafspraken heeft gemaakt met AstraZeneca en daarbij meer vaccins heeft veiliggesteld voor lage-inkomens landen. In navolging van deze afspraken zijn de eerste vaccins inmiddels onderweg naar 142 lage-inkomens landen.

In totaal komt dit erop neer dat van het vaccin van de universiteit van Oxford en AstraZeneca in 2021 minimaal meer dan twee miljard vaccins geproduceerd zullen produceren. 

AstraZeneca heeft aangegeven pas vanaf juli 2021 winst te willen maken op het vaccin. Tot dan zal het vaccin 1,78 Euro per dosis kosten. Dit is flink minder dan de andere kansrijke coronavirus vaccins die Europa heeft aangeschaft.

Leveringsproblemen Q1 2021
Op 22 januari maakte AstraZeneca bekend niet aan zijn leveringen van Q1 2021 te kunnen voldoen en in plaats van 80, 31 miljoen doses te leveren. Voor Nederland betekent dit dat we in het eerste kwartaal 60% minder doses zullen ontvangen dan eerder gepland. Deze forse vermindering kan een strop voor het Nederlandse vaccinatieprogramma worden, waarvoor mogelijk de puzzelstukjes opnieuw gelegd zullen moeten worden.

De oorzaak van de vermindering ligt vermoedelijk bij problemen met de productie bij fabrikant Novasep in België (Dit wordt ontkend door de directeur van Nosasep). Inmiddels is de productiecapaciteit van Novasep drastische verhoogd en wordt de verwachte levering aan de EU in het eerste kwartaal geschat op 40 miljoen doses. Daarnaast wordt onderzocht of het Serum Instituut of India kan bijdragen aan een verhoogde globale vaccinproductie.

Houdbaarheid & opslag
AstraZeneca laat in een persmededeling weten dat het vaccin bij 2-8°C bewaard en getransporteerd kan worden en onder deze condities tenminste 6 maanden houdbaar is. Dit maakt de logistiek omtrent massa-vaccinatiecampagnes goed beheersbaar.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
De ‘Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) heeft het vaccin op 30 december goedgekeurd voor emergency use bij personen van 18 jaar en ouder. De autoriteit adviseert 2 volle doses van het vaccin, waarbij een interval van 4 tot 12 weken tussen de 1e en 2e dosis wordt aangehouden. Dit schema is in de klinische studies veilig en effectief gebleken. Op 4 januari 2021 is het eerste vaccin toegediend aan een 82-jarige man in een ziekenhuis in Oxford.  

Nadat op 1 oktober werd begonnen met het beoordelingsproces heeft de EMA op 29 januari een voorwaardelijke licentie voor het vaccin afgegeven. Geadviseerd wordt om het vaccin te gebruiken bij personen van 18 jaar en ouder. Om effectief te zijn, zijn twee opeenvolgende vaccinaties nodig, waarbij de tweede vaccinatie tussen de 4 en 12 weken na de eerste vaccinatie toegediend moet worden. De EMA baseert zich in het advies alleen op de twee grootste fase 3 onderzoeken uitgevoerd in het VK en Brazilië. Volgens de EMA waren in de overige twee fase 3 onderzoeken niet voldoende covid-19 gevallen om de effectiviteit nauwkeurig vast te stellen. Op basis van deze onderzoeken concludeert de EMA dat het vaccin 60% effectief is. Bij de goedkeuring boven de 18 jaar en ouder wordt echter wel de kanttekening gemaakt dat de effectiviteit niet voldoende bewezen is in personen van 55 jaar en ouder. De reden dat het toch voorwaardelijk wordt goedgekeurd voor gebruik in deze leeftijdsgroep is tweeledig: 1) op basis van de immuun-responsen in deze leeftijdsgroep is het aannemelijk dat het vaccin in deze leeftijdsgroep wel effectief is en 2) de veiligheid in personen boven de 55 jaar is voldoende aangetoond. Harde gegevens over de effectiviteit in personen boven de 55 jaar moeten blijken uit de nog lopende onderzoeken. 

Uit vrees voor minder bescherming van het vaccin tegen de Zuid-Afrikaanse variant, is Zuid-Afrika op 7 februari gestopt met het vaccineren met dit vaccin. Uit onderzoek moet nu blijken of het vaccin effectief genoeg is tegen de Zuid-Afrikaanse variant. Prof. Andy Pollard, van Oxford universiteit, geeft aan dat een aangepaste versie van het vaccin tegen deze nieuwe variant klaar kan zijn in de herfst. Het aangepaste vaccin hoeft dan niet opnieuw alle beoordelingstappen te doorlopen, maar wordt op een paar 100 deelnemers getest, een proces vergelijkbaar met de jaarlijkse aanpassing van het griepvaccin.

Op 15 februari heeft de WHO het vaccin ook goedgekeurd voor ‘emergency use’ waardoor het vaccin toegankelijk wordt gemaakt voor de hele wereldbevolking. Daarnaast is de verwachting dat in navolging van de positieve resultaten van de fase 3 studie in de VS, het vaccin ingediend zal worden voor ‘emergency use’ bij de FDA.


Janssen (NL) & Johnson & Johnson (USA)

Introductie
Het in Nederland gevestigde Janssen, dat onderdeel is van farmaceut Johnson & Johnson(J&J) zet groots in op een SARS-CoV-2 vaccin. In samenwerking met de Amerikaanse overheid investeert J&J meer dan een miljard USD. Het bedrijf maakt gebruik van zijn adenovirus-26 platform waarmee het eerder succesvol een vaccin op de markt bracht tegen Ebola. Adenovirus-26 komt relatief weinig voor en is daardoor geschikt als vector omdat antilichamen die de werking van het vaccin kunnen remmen ook zeldzaam zijn.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de dierstudies en de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken. De resulaten van de fase 2 studies zijn tot nu toe gebaseerd op gezonde volwassen deelnemers. Om in te spelen ophet groeiend aantal besmettingen in jongeren, zal J&J de fase 2 trial uitbreiden met een deelnemersgroep van adolescenten tussen de 12 en 17 jaar.

Fase 3
Janssen en J&J testen hun vaccin in een zeer grote studiepopulatie. Dit komt omdat twee vaccinatieschema’s getest worden. Eén waarbij deelnemers één dosis van het vaccin krijgen, en één met twee doses. In totaal zullen 70.000 vrijwilligers deelnemen aan fase-3 studies van het vaccin.

De studie met één dosis begon op 23 september. Vrijwilligers uit Argentinië, Brazilië, Chili, Colombia, Mexico, Peru, Zuid-Afrika, de Verenigde Staten nemen deel aan de studie. In totaal zullen 45.000 deelnemers een enkele dosis vaccin of placebo ontvangen. J&J maakte op 18 december bekend dat alle 45.000 deelnemers voor de fase 3 studie inmiddels geïncludeerd zijn.

Daarnaast doen 30.000 vrijwilligers doen mee aan de studie waarin deelnemers twee doses krijgen. Deze vindt plaats in de Verenigde Staten en Europa. Er zal vooral onderzocht worden of een tweede vaccinatie een betere bescherming en een langduriger immuunrespons kan bewerkstelligen dan een enkele vaccinatie.

Op 6 november werd bekend gemaakt dat deze fase 3 studie ook in Zuid-Afrika van start gaat. Deze studie met uiteindelijk 12.000 deelnemers is belangrijk om kennis te vergaren over de effectiviteit van het vaccin in een niet witte populatie.

Pauze in klinische studies
Op 12 oktober maakte J&J bekend dat het zijn wereldwijde klinische studies pauzeerde vanwege een onverklaarbare ziekte bij een van de studiedeelnemers.

Afgaand op informatie van een persoon die kennis had van de gebeurtenis maakte de StatNews bekend dat het om een hersenbloeding ging. Op basis van twee bronnen beweert de Washington Post echter dat een beroerte de oorzaak was.

Klinische studies weer begonnen
Op 23 oktober kondigde J&J aan dat de studie kan worden hervat omdat er volgens de onafhankelijk ‘Data Safety and Monitoring Board’ geen link bleek te zijn tussen de vaccinatie en het optreden van de ziekte. Op 27 oktober zijn de vaccinaties weer begonnen.

Resultaten fase 3 studie
Op 29 januari maakte J&J de resultaten bekend van de interim analyse.

Effectiviteit
Uit het fase 3 onderzoek met bijna 45.000 deelnemers, waarin het vaccin werd getest als een enkele dosis, bleek het vaccin gemiddeld 66% effectief in het voorkomen van covid-19 vanaf 28 dagen na vaccinatie. Deze effectiviteit had echter geografische verschillen. De effectiviteit bleek 72% in de USA, 66% in Latijns-Amerika en nam af naar 57% in Zuid-Afrika. Dit is belangrijke informatie, omdat deze verschillen mogelijk worden veroorzaakt door het verschil in virusvarianten in deze landen. Het vaccin zou dus minder effectief kunnen zijn tegen de Zuid-Afrikaanse variant van het virus. In alle landen werd echter een 85% effectiviteit in het voorkomende van ernstige ziekte gezien en een 100% voorkomen van dood door covid-19. Het is wachten op de officiële wetenschappelijke publicatie.

Om voorbereid te zijn op mogelijke nieuwe virus varianten doet J&J onderzoek naar nieuwe vormen van het goedgekeurde vaccin.

Vaccinproductie & kosten
Gebruikmakend van de aanzienlijke vaccin productiecapaciteiten van J&J, en in samenwerking met andere producenten verwacht het bedrijf in 2021 een miljard vaccins te kunnen produceren. Recentelijk helpt ook pharma reus Merck & Co mee. Tot op heden hebben de Verenigde Staten er 100 miljoen besteld, en Groot-Brittannië 30 miljoen.

Ook de Europese Commissie kondigde op 13 augustus aan dat het vaccins van Janssen heeft besteld. Het betreft 400 miljoen vaccins, waarvan 200 miljoen optioneel. Nederland leidde de onderhandelingen namens de Europese Commissie.

Nederland betaalt J&J 8,5 USD per dosis van het vaccin. Volgens J&J is dit de kostprijs. Waarschijnlijk zal de prijs omhoog gaan wanneer de pandemie officieel over is.

Daarnaast heeft J&J afspraken gemaakt met het COVAX Global Covid Vaccine Program om doses veilig te stellen voor arme landen.

Houdbaarheid & opslag
Naar verluidt zal het vaccin van J&J bevroren getransporteerd worden, maar kan het vaccin ook bewaard worden in de koelkast tussen 2-8°C.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
J&J heeft het dossier op 4 februari ingediend voor goedkeuring bij de FDA. De FDA heeft het vaccin op 27 februari goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar en ouder. J&J verwacht rond 19 april de eerste vaccins aan Europese landen te kunnen leveren.

Op 16 februari diende Janssen bij de EMA een verzoek in voor voorlopige toelating tot de Europese markt. De EU was al sinds 1 december bezig is met het bestuderen van vaccinproductiedata, de resultaten van dierproeven en fase1/2 klinische studies. Hierdoor kon de EMA al op 11 maart Janssen en J&J een voorlopige licentie verschaffen voor de Europese markt. Op basis van deze licentie mogen volwassenen boven 18 jaar gevaccineerd worden.

Ook is het J&J vaccin inmiddels door de WHO goedgekeurd voor ‘emergency use’ voor wereldwijde gebruik.


Subunit (eiwit) vaccins


10-02-2020-Protein.PNG
Figuur 6 (vervolg).


Novavax (US)

Introductie
Op 11 mei ontving Novavax 384 miljoen USD van CEPI voor het ontwikkelen van zijn vaccin voor covid-19, de grootste investering van CEPI ooit. Daarnaast heeft het 60 miljoen USD ontvangen van de Amerikaanse Department of Defence. Op 7 juli werd het geselecteerd voor de Amerikaanse “Operation Warp Speed”. Als onderdeel zal Novavax 100 miljoen doses leveren aan de Amerikaanse overheid. De levering zal eind 2020 beginnen. In ruil voor de vaccins ontvangt Novavax 1,6 miljard USD.

Het vaccin van Novavax is gemaakt op basis van nanoparticle technologie en een saponine adjuvant. Deze combinatie gebruikt het bedrijf ook in een influenza vaccin dat nu in fase 3 zit. Een belangrijke eigenschap is dat deze combinatie in influenza vaccins zeer goed werkt in ouderen, een belangrijke doelgroep voor covid-19 vaccins. Een nadeel van het coronavirus vaccin is dat uit dierstudies bleek dat er waarschijnlijk twee doses nodig zullen zijn om bescherming te bieden.

Fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Begin januari is Novavax begonnen met constructen te maken specifiek gericht tegen de nieuwe varianten van SARS-CoV-2. De nieuwe vaccins worden naar verluidt in het tweede kwartaal van 2021 klinisch getest.

Fase 2b resultaten
Half maart zijn de uiteindelijke resultaten van de fase 2b trial, uitgevoerd in Zuid-Afrika, bekend gemaakt. In een cohort van ongeveer 2665 gezonde volwassenen is bepaald dat het vaccin 100% beschermt tegen ernstige ziekte: er waren 5 ernstige gevallen gemeld, allen in de placebo groep. Het vaccin heeft een effectiviteit van 48,6% tegen milde en matige ziekte voor alle covid-19 varianten. De grote meerderheid van ziektegevallen werd veroorzaakt door de Zuid-Afrikaanse variant van het virus. Na het excluderen van HIV-positieve deelnemers, bleek het vaccin voor 55,4% effectief te zijn.

De vaccin-geïnduceerde bescherming begon 14 dagen na de eerste dosis, en 7 dagen na de tweede dosis was de effectiviteit verhoogd.

Ook bleek uit deze studie dat er mogelijk een beschermend effect bestaat tegen de Zuid-Afrikaanse variant door eerdere infectie met de originele variant. In de placebo groep was na 90 dagen 7,9% van mensen zonder covid-19 antistoffen ziek geworden, wat voor mensen met covid-19 antistoffen 4,4% was.

Fase 3
Op 24 september kondigde Novavax aan dat het was gestart met een fase 3 studie in het Verenigd Koninkrijk. In de studie zullen 10.000 vrijwilligers twee doses van het vaccin ontvangen. Op 27 oktober maakte het bedrijf bekend dat er inmiddels 5.500 personen zijn ingeënt en dat de studie in het Verenigd Koninkrijk is uitgebreid naar 15.000 deelnemers. Dit aantal werd eind november bereikt. Afhankelijk van het aantal infecties in het VK worden resultaten in het eerste kwartaal van 2021 verwacht.

Oorspronkelijk had het bedrijf verwacht de studie in oktober uit te kunnen breiden naar de Verenigde Staten en Mexico, met in totaal 45.000 deelnemers. De start van die studie liep echter vertraging op door problemen in de vaccinproductie. Vaccins voor eerdere studies werden op kleine schaal geproduceerd; voor de VS/Mexico studies zouden de vaccins op commerciële schaal worden geproduceerd. De FDA had vele vragen over de opgeschaalde productie die nog steeds niet allemaal zijn beantwoord. Novavax verwacht in december van start te kunnen gaan met de inentingen.

Op 28 december maakte Novavax bekend te starten met de fase 3 trials in de Verenigde Staten en Mexico. Eind februari was Novavax klaar met het rekruteren van de in totaal 30.000 deelnemers. Hiervan is 13% ouder dan 65 jaar, in plaats van de geplande 25%. De rekrutering van deelnemers van 65 jaar en ouder werd bemoeilijkt door de start van de vaccinatiecampagnes met de reeds goedgekeurde vaccins. Van alle deelnemers zal twee derde het vaccin toegediend krijgen, en een derde een placebo.

Fase 3 resultaten
Half maart deelde Novavax de uiteindelijke resultaten van de fase 3 studie in het VK. Het vaccin beschermt voor 100% tegen ernstige ziekte en is voor 89.7% effectief in het voorkomen van milde en matige covid-19 ziekteverschijnselen. Twee weken na de eerste dosis was de effectiviteit al 83.4%. Ongeveer 15.000 deelnemers deden mee met deze studie, waarvan 27% ouder was dan 65 jaar.

Na analyse van de verschillende varianten van het virus waarmee mensen besmet zijn geraakt, bleek dat het vaccin 96.4% effectief was tegen de originele variant van SARS-CoV-2 en 86.3% effectief tegen de Britse variant.

Na 35 dagen waren er zeer weinig ernstige bijwerkingen en dit was gelijk tussen de vaccin- en placebogroepen.

Vaccinproductie & kosten
Voor de productie van het vaccin gebruikt Novavax insectencellen. Met behulp van deze methode verwacht Novavax in 2021 twee miljard vaccins te kunnen produceren. Hiervoor werkt het samen met meerdere vaccin producenten en heeft het de Tsjechische vaccinproducent Praha Vaccines overgenomen van het Serum Institute of India. Ook heeft het bedrijf contracten met meerdere partners voor de productie van het adjuvant, Matrix-M.

Het Serum Institute of India heeft ook aangekondigd een onbekend aantal doses van het vaccin te willen produceren. Deze vaccins zouden bestemd zijn voor India en andere laag tot middel inkomen landen. In totaal zullen er dus rond de 2 miljard vaccins van Novavax geproduceerd worden in 2021.

Half februari 2021 werd bekend dat Novavax een samenwerking met Gavi aan gaat om 1,1 miljard doses van het vaccin aan COVAX te leveren, een organisatie die zorgt voor een gelijkmatige verdeling van vaccins onder lagere en midden inkomens landen. Hierbij zal het Serum Institute of India helpen met de vaccinproductie. Ook GSK zal de productie van 60 miljoen vaccins ondersteunen vanuit hun fabriek in Engeland.

Tot nu toe hebben het Verenigd Koninkrijk(60 miljoen), de Verenigde Staten (100 miljoen) en Canada (76 miljoen) al bestellingen geplaatst. Novavax heeft aangegeven in 2021 genoeg vaccins te kunnen produceren om aan de vraag in Amerika te voldoen (~500 miljoen).

De Europese Commissie heeft de verkennende gesprekken met Novavax inmiddels afgesloten. Volgens voorlopige afspraken zal de Europese Commissie 100 miljoen vaccins van Novavax afnemen, met een optie voor 100 miljoen extra. Novavax stelt het ondertekenen van een officieel contract met de EU uit, waarschijnlijk vanwege materiaal tekorten waardoor de vaccinproductie vertraagd is.

Afgaande op de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in Novavax zal het vaccin 16 USD per dosis kosten. Het is nog onbekend hoeveel Nederland exact zal betalen.

Houdbaarheid & opslag
Het vaccin van Novavax kan naar verluidt maanden opgeslagen worden in de koelkast.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
Begin februari is de EMA gestart met de zogenaamde ‘rolling review’ procedure. Hierbij wordt de klinische data meteen bekeken zodra het beschikbaar is, en niet zoals gebruikelijk pas aan het eind van de klinische studie. Dit zal eventuele goedkeuring van het vaccin versnellen.

Ook de Amerikaanse FDA, Britse MHRA en Health Canada zijn begonnen met de ‘rolling review’ procedure.

Novavax verwacht het vaccin te kunnen indienen voor een ‘emergency use licentie’ bij de FDA in het tweede kwartaal van 2021. Als de FDA de data accepteert van de Britse fase 3 studie, dan zal het vaccin naar verwachting in mei goedgekeurd worden in de VS. Mocht de FDA de data van de fase 3 studie uitgevoerd in de VS en Mexico willen afwachten, dan kan het nog minstens twee maanden langer duren.


Sanofi (FR) & GlaxoSmithKline (GSK) (UK)

Introductie
Sanofi is bezig met de ontwikkeling van een vaccin gebaseerd op het spike-eiwit van het SARS-CoV-2 virus. Het maakt daarbij gebruik van de Flublok-technologie die het ook gebruikt voor een al goedgekeurd influenzavaccin. Het vaccin bevat daarnaast het AS03 adjuvant van GSK dat eerder werd gebruikt in het Pandemrix griepvaccin.

Fase 1-2
In september 2020 begon een fase 1-2 klinische studie in 440 gezonde volwassenen. De resultaten van deze studie waren teleurstellend. Op 11 december rapporteerde Sanofi dat, terwijl er goede immuunresponsen waren in 18 tot 49-jarigen, dit bij ouderen niet het geval was. De oorzaak bleek een te lage concentratie van het antigeen in het vaccin. Na het ontdekken van de laboratoriumfout die hieraan ten grondslag lag werd de goede dosis in apen getest. De apen bleken na vaccinatie goed beschermd tegen infectie. Daarom werd besloten een nieuwe fase 2b studie uit te voeren met de juiste antigeendosering. Deze is in februari 2021 begonnen.

Het uitstel zal ook de fase 3 studies beïnvloeden. Tegen de tijd dat deze studies kunnen beginnen zullen er al enkele goed werkende vaccins op de markt zijn en een placebogroep is daarom ethisch niet meer verantwoord. Daarom zal de controlegroep uit een ander covid-19 vaccin bestaan. Het uitstel heeft tot gevolg dat het vaccin op zijn vroegst tegen het einde van 2021 beschikbaar zal komen.

Houdbaarheid & opslag
Naar verluidt kan het vaccin opgeslagen worden in een normale koelkast van tussen de 2-8°C. Het is niet duidelijk hoe lang.

Vaccinproductie & wanneer komt het vaccin op de markt?
Het plan is om in de eerste helft van 2021 registratie aan te vragen. Daarop vooruitlopend zal een miljard doses worden geproduceerd. Nederland betaalt Sanofi 7,56 Euro per dosis van het vaccin.

RNA vaccins

10-02-2020-Mrna.PNG
Figuur 6 (vervolg).


Moderna (US)

Introductie
Voor de covid-19 pandemie was het Amerikaanse Moderna al ver met de ontwikkeling van een vaccin tegen een ander coronavirus, MERS. Deze ervaring kon gebruikt worden voor een covid-19 vaccin. Binnen twee dagen na het publiceren van de genetische sequentie door Chinese onderzoekers had Moderna zijn vaccin, mRNA-1273, ontworpen. Zoals de naam aangeeft is dit een mRNA vaccin. Moderna is van plan twee doses, een eerste dosis en op een later moment een 'booster' per persoon toe te dienen.

Op 15 maart begon Moderna met de klinische studies voor een tweede vaccin tegen covid-19. Net zoals de eerste is het een mRNA vaccin. Een groot voordeel is dat dit vaccin in de koelkast opgeslagen kan worden.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 3
Op 27 juli begon de fase 3 studie van Moderna’s vaccin. De klinische studie vindt plaats in Amerika, waar het bedrijf al lang actief is en er voldoende nieuwe besmettingen plaatsvinden om de effectiviteit te kunnen meten. Aan de fase 3 studie doen 30.000 personen mee. Hiervan zijn 7000 ouder dan 65. 11.000 deelnemers van de studie hebben een niet-westerse etnische achtergrond.

Een probleem waar Moderna op 6 oktober tegen aanliep was dat meerdere van de locaties waar het zijn vaccin test niet genoeg personen kon rekruteren die behoren tot een etnische minderheid (Black, Latino and Native American). Zonder genoeg deelnemers kan Moderna niet aantonen dat het vaccin voor deze groepen veilig en effectief is. Ter compensatie vertraagde Moderna de rekrutering van nieuwe deelnemers, en de deelnemende klinische centra werden opgedragen te focussen op het rekruteren van personen die behoren tot een etnische minderheid.

Fase 3 - kinderen
Moderna heeft bij de EMA drie plannen voor studies ingediend voor klinisch onderzoek in kinderen. Deze studies zijn belangrijk, want zonder een dergelijke studie kan het vaccin geen licentie krijgen voor deze leeftijdsgroep.

De eerste vaccinaties vonden plaats in maart 2021. Aan deze fase 2-3 klinische studie nemen in totaal 3000 adolescenten van 12 t/m 17 jaar deel. De twee andere studies zullen jongere leeftijdsgroepen bevatten (inclusief babies).

Volgens Moncef Slaoui, het voormalig wetenschappelijke hoofd van het Amerikaanse Project Warp Speed, zullen we waarschijnlijk pas in 2022 de resultaten zien van de studies. Reden hiervoor is de optimale dosis voor kinderen nog uitgezocht moet worden. Deze is waarschijnlijk lager dan de optimale dosis voor volwassenen. Daarnaast begint de studie met oudere kinderen. Jongere leeftijden worden stapsgewijs toegevoegd als bekend is dat het veilig is in de ouderen. Moderna kampt momenteel met een tekort aan aanmeldingen voor de studie.

Fase 3 resultaten
Effectiviteit

Op 16 november kondigde Moderna voor het eerst resultaten aan van zijn fase-3 studie. Sinds 30 december zijn de volledige resultaten beschreven in een wetenschappelijk artikel. Uit het artikel valt op te maken dat het vaccin 94,1% effectief is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen.

Nog effectiever is het vaccin in het voorkomen van ernstige covid-19 ziektesymptomen. Geen een van de personen die het coronavaccin ontvingen ontwikkelde namelijk een ernstige vorm van covid-19 ( tegenover 30 personen in de placebogroep).

Goed nieuws is dat het vaccin ook effectief is in twee bevolkingsgroepen die hard worden getroffen door de covid-19; personen ouder dan 65 en personen met een niet-westerse etnische achtergrond.

Wat de huidige resultaten niet laten zien is hoe lang het vaccin bescherming biedt, en of het bij gevaccineerden naast tegen ziekteverschijnselen ook tegen transmissie beschermt.

Effectiviteit tegen nieuwe varianten
Moderna publiceerde op 25 januari data van een in-vitro studie waarbij gekeken werd of antilichamen uit het bloed van reeds gevaccineerde personen in staat was de nieuwe varianten van SARS-CoV-2 te neutraliseren. Bij de Britse variant was dit het geval. Maar, tegen de Zuid-Afrikaanse en Braziliaanse varianten bleek het vaccin een stuk minder effectief (zes tot negen keer lagere titers neutraliserende antilichamen). Desondanks is het waarschijnlijk is het vaccin bescherming biedt tegen de Zuid-Afrikaanse variant. Ongewis is hoe goed deze bescherming is.

Het bedrijf werkt aan een extra booster vaccin (genaamd mRNA-1273.351) dat beter werkt tegen de Zuid-Afrikaanse en Braziliaanse varianten. Op 10 maart kondigde het bedrijf de eerste klinische studies met de nieuwe booster aan. Aan de studie zullen 60 mensen deelnemen.

Beschermingsduur
Een Amerikaanse studie met 3950 zorgmedewerkers toont aan dat het vaccin al na twee weken na de eerste inenting 90% effectief is in het voorkomen van infectie (inclusief symptoomvrije infectie).

Naast dat het snel werkt is het ook de verwachting dat het vaccin lang werkt. Moderna verwacht namelijk dat het vaccin minstens een jaar bescherming biedt.

Moderna is een onderzoek gestart naar het toevoegen van een derde dosis aan het inentingsprogramma. De derde dosis zou zes tot twaalf maanden na de tweede dosis toegediend worden. Het doel van de extra dosis is om een betere, en langduriger bescherming te bewerkstelligen. Een ander voordeel is dat de booster kan worden aangepast om, vergelijkbaar met het jaarlijkse griepvaccin, extra bescherming te bieden tegen nieuwe covid-19 varianten. De studiepopulatie van de geplande studie zal bestaan uit deelnemers van eerdere fase 1 studies van Moderna. Deze personen ontvingen al in april 2020 hun tweede dosis van het vaccin.

Bijwerkingen
Over het algemeen waren de bijwerkingen van het vaccin mild en van korte duur. Ze startten gemiddeld na 15 uur na vaccinatie, en de meeste waren na twee dagen over. De bijwerkingen als gevolg van de tweede dosis waren gemiddeld sterker dan bij de eerste, en hielden gemiddeld een dag langer aan.

In de klinische studie kregen acht op de tien last van een of meer bijwerkingen. De meest voorkomende was pijn op de plaats van inenting (86%). Na de eerste prik krijgt 54,9% last van griepachtige symptomen zoals hoofdpijn, vermoeidheid, spierpijn of gewrichtspijn. Na de tweede prik nam dit percentage dit toe naar 79,4%. Daarnaast ontwikkelde ongeveer 20% van de mensen na de tweede prik koorts.

3e graads bijwerkingen waarbij iemand naar het ziekenhuis moet kwamen ongeveer evenveel voor in de placebogroep (1,3%) als de vaccingroep (1,5%). Dit was ook het geval voor hypersensitiviteit (sterke allergische reactie). 1,5% van de personen die het vaccin kreeg had last van hypersensitiviteit, vergelijkbaar met de 1,1% bij de placebogroep.

Ouderen boven de 65 hadden minder last van bijwerkingen dan mensen uit andere leeftijdscategorieën.

Gemelde bijwerkingen nadat het op de markt kwam
Op 19 februari publiceerde het Amerikaanse CDC de hoeveelheid gemelde bijwerkingen in de eerste maand dat de vaccins van BioNTech/Pfizer en Moderna op de markt zijn. Op de 13,8 miljoen toegediende doses ontving het CDC 6994 meldingen van bijwerkingen. Meest voorkomend waren hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, rillingen en misselijkheid. Op basis van de data concludeerd de CDC dat “Healthcare providers and vaccine recipients can be reassured about the safety of Pfizer and Moderna COVID-19 vaccines”

Volgens het CDC komt anafylaxe zeer weinig voor. Tot nu toe waren er ongeveer 4,5 gevallen van anafylaxis per 1 miljoen toegediende doses.

Vaccinproductie & kosten
Moderna heeft in 2020 18 miljoen doses aan de VS geleverd. De VS zullen ook het leeuwendeel van de vaccins die in het eerste kwartaal van 2021 geleverd zullen worden ontvangen: ongeveer 100 miljoen. Aan de rest van de wereld verwacht Moderna in Q1 2021 15 tot 25 miljoen doses te kunnen leveren.

Voor de productie van het vaccin werkt Moderna nauw samen met het Zwitserse Lonza. Samen verwachten ze in 2021 1 miljard vaccins te kunnen produceren.

Moderna heeft ongeveer 1 miljard USD aan subsidie ontvangen voor het onderzoek naar een covid-19 vaccin. Daarnaast hebben vele landen grote bestellingen bij het bedrijf geplaatst. Nederland betaalt Moderna 18 USD per dosis van het vaccin. Dit maakt het het duurste vaccin dat de EU heeft aangeschaft.

Leveringsproblemen
Moderna zal in februari naar verwachting 20% minder vaccins leveren aan Europa dan eerder gepland (~38.400 in plaats van 48.000). Volgens Moderna komt het doordat Lonza zijn fabrieken aan het opschalen is en zo tijdelijk minder kan produceren.

Een van de knelpunten in de productiecapaciteiten van Moderna is een tekort aan de flesjes waarin het vaccin geleverd wordt, en de fabrieken waar ze gevuld worden. Om dit aan te pakken overweegt het bedrijf om de hoeveelheid doses per flesje te verhogen van 10 naar 15. De Amerikaanse FDA heeft Moderna toestemming gegeven tot die verhoging.

Houdbaarheid & opslag
Volgens een persmededeling van Moderna is het vaccin goed houdbaar. In een goede vriezer (-20°C) gedurende 6 maanden. In de koelkast (2-8°C) kan het bewaard worden gedurende 30 dagen. Op kamertemperatuur blijft het vaccin 12 uur goed.

Wanneer komt het vaccin op de markt?
Het vaccin van Moderna is in veel landen beschikbaar middels een emergency licentie.

Al op 17 november begon de EMA met het analyseren van de klinische data van Moderna. Op 1 december volgde het officiële verzoek voor voorwaardelijke toelating. Deze werd op 6 januari door de EMA aan Moderna toegewezen. Op basis van de licentie mogen personen ouder dan 18 jaar gevaccineerd worden.


BioNTech (DE) & Pfizer (USA)

Introductie
Het Duitse BioNTech ontwikkelt al langer mRNA vaccins voor zowel kanker als infectieziekten. Deze ervaring wordt nu ingezet voor het ontwikkelen van een vaccin tegen covid-19. Hiervoor werkt samen met een van de grootste vaccinontwikkelaars van de wereld, Pfizer. Samen ontwikkelden ze op basis van twee verschillende mRNA vaccintechnieken vier vaccin kandidaten. Van deze vier bleek BNT162b2 de beste papieren te bezitten. Dit vaccin is omgedoopt tot Comirnaty.

Dierstudies & fase 1-2
Voor een beschrijving van de resultaten van de fase 1-2 klinische studies kunt u hier terecht. Wij beschrijven hieronder de voorlopige resultaten van de fase 3 onderzoeken.

Fase 3
BioNTech begon op 27 juli met het rekruteren voor zijn fase 2/3 klinische studie in de Verenigde Staten. Op 7 september begon BioNTech met fase 3 klinische studies in Duitsland.

In totaal is doen 43661 vrijwilligers deel aan de fase 3 klinische studies. Dit zijn 13.000 meer dan men eerder van plan was. Het doel van de verhoging van het aantal deelnemers is om meer bevolkingsgroepen mee te nemen in de studie, zoals adolescenten vanaf 16 jaar en personen met een hepatitis C of B-infectie.

De studiepopulatie van de fase 3 studies van Pfizer en BioNTech is etnisch zeer divers. 30% van de studiepopulatie in de Verenigde Staten heeft een niet-westerse etnische achtergrond. Van de wereldwijde studiepopulatie is dit 42%.

Iedere deelnemer van de fase 3 studies van Pfizer die een placebo heeft ontvangen krijgt de optie om alnog met het werkzame vaccin ingeënt te worden. Dit zal plaatsvinden voor 1 maart. Een nadeel van dit besluit is dat het zonder placebogroep moeilijk wordt om de langetermijneffecten te meten van het vaccin.

Combineren van vaccins
In een nieuwe Britse studie zal worden gekeken of het vaccin van Pfizer kan worden gecombineerd met het vaccin van AstraZeneca. 400 deelnemers van de studie zullen één dosis van het vaccin van ofwel Pfizer, of AstraZeneca krijgen, gevolgd door een booster van het andere bedrijf. 400 anderen zullen twee keer hetzelfde vaccin krijgen ingespoten. Indien het combineren van vaccins werkt zal het flexibiliteit bieden aan overheden.

Fase 2/3 studie met zwangere vrouwen
Pfizer en BioNTech hebben aangekondigd dat ze zijn begonnen met een klinische studie waarin de veiligheid en effectiviteit van hun vaccin in zwangere vrouwen zal worden onderzocht. Het plan is om 4000 zwangere vrouwen te rekruteren uit de Verenigde Staten, Zuid-Amerika en Europa.

Deze klinische studie is belangrijk omdat covid-19-infectie bij zwangere vrouwen kan leiden tot zwangerschapscomplicaties waaronder vroeggeboorte.

Fase 3 resultaten
Effectiviteit
Op 9 november deelden BioNTech en Pfizer de resultaten van een tussentijdse analyse van hun fase 3 studie. Op 31 december volgde de volledige resultaten in een wetenschappelijke publicatie.

Uit de publicatie blijkt dat het vaccin 95% effectief is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen. Goed nieuws is dat het vaccin ongeveer even effectief is in alle leeftijdsgroepen, alsook in alle etnische groepen. Dit is goed nieuws omdat sommige vaccins minder goed in ouderen werken.

Door te analyseren hoeveel personen last kregen van covid-19 in de tijd tussen het ontvangen van de eerste en tweede inenting kon een schatting worden gemaakt of het vaccin ook goed werkt als men slechts een keer ingeënt wordt. Het bleek dat één dosis 52% effectief is in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen. Maar hoelang deze bescherming aanhoudt is niet duidelijk. Overigens was de studie ontworpen om de effectiviteit van twee doses te meten. 

Uit een nieuwe analyse blijkt dat een enkele dosis van het vaccin na 21 dagen 90% effectief is. Een ander interessante uitkomst was dat de kans om covid-19 op te lopen in de eerste 8 dagen na vaccinatie twee keer hoger was. Dit werd toegeschreven aan de het gedrag van de vaccineerden, die er geen rekening mee hielden dat het vaccin niet direct beschermt.

Bijwerkingen
Bij een 8183-koppige subgroep van de studie werd de reactiviteit van het vaccin gemeten. Hieruit bleek dat 83% van de gevaccineerden onder de 55 jaar last hadden van een of meer bijwerkingen, en 71% van de gevaccineerden boven de 55. De meest voorkomende bijwerking was irritatie of pijn op de plek van vaccinatie.

Ongeveer de helft van de proefpersonen kreeg last van griepachtige symptomen zoals vermoeid (51-59%, afhankelijk van leeftijd van de proefpersoon, betreft tweede dosis), hoofdpijn (39-52%), rillingen (23-35%), koorts (11-16%), diarree (8-11%) en spier- of gewrichtspijn (19-37%). Ook hier was te zien dat ouderen minder last hadden van bijwerkingen. Ook waren de bijwerkingen na de tweede dosis over het algemeen wat sterker dan die van de eerste.

Ernstige bijwerkingen kwamen weinig voor. Een bijwerking wordt als ernstig geclassificeerd als het dagelijkse activiteiten verhindert. De enige ernstige bijwerking die meer dan 2% voorkwam was zware vermoeidheid, waar ongeveer 4% van de gevaccineerden last van kreeg.

Over het algemeen is te concluderen dat de bijwerkingen mild zijn en van korte duur. Ze komen wel vaker voor dan bij de meeste andere vaccins die momenteel op de Nederlandse markt zijn.

Effectiviteit tegen nieuwe varianten
Het vaccin van Pfizer en BioNTech werkt naar alle waarschijnlijkheid goed tegen de Britse en Braziliaanse varianten van covid-19. Dit kan geconcludeerd worden uit studies waarin wetenschappers testten hoe goed antilichamen uit het bloed van reeds gevaccineerde personen werkt tegen de nieuwe varianten. Naast antilichamen blijkt ook de T-cel repons te beschermen tegen de Braziliaanse variant.

Vergelijkbare studies (1,2,3) wijzen uit dat de geïnduceerde antilichamen minder effectief zijn tegen de nieuw variant uit Zuid-Afrika (maar waarschijnlijk effectiever dan die opgewekt door het vaccin van Moderna).

De hierboven beschreven studies werden uitgevoerd in reageerbuizen. Populatiestudies moeten uitwijzen in hoeverre de resultaten zich vertalen naar de ‘echte wereld’.

Net zoals Moderna zijn BioNTech en Pfizer begonnen met de ontwikkeling van een nieuwe variant van het vaccin die beter werkt tegen de nieuwe mutanten van SARS-CoV-2.

Effectiviteit voor kinderen
Voor kinderen tussen de 12-15 is het vaccin 100% effectief in het voorkomen van covid-19 ziektesymptomen. Dit blijkt uit een fase 3 studie waar 2.260 kinderen aan deelnamen. De studieresultaten zullen ingezet worden om toestemming te krijgen om ook 12-15 jarigen in te enten. Een vergelijkbare studie met kinderen tussen de zes maanden en 11 jaar oud begon in maart, en zal uitwijzen of het vaccin ook voor deze leeftijdsgroep veilig en effectief is.

Klinische studies met een derde dosis
Eind februari 2021 begonnen Pfizer en BioNTech met een nieuwe klinische studie waarin een deelnemers uit eerdere studies een derde dosis van het vaccin zullen krijgen. De hoop is dat deze derde dosis zal helpen in de bescherming tegen de nieuwe varianten van covid-19.

Daarnaast maakt deze studie, vanuit een regulatoir perspectief, het makkelijker om op een later moment een nieuwe versie van het vaccin te introduceren. Pfizer en BioNtech hebben dan namelijk al bewezen dat een drie dosis regime veilig is.

Allergische reacties op het vaccin
Vroeg in de uitrol van het vaccin in het Verenigd Koninkrijk waren er twee gevallen van anafylaxe (zware allergische reactie) onder gevaccineerden. Mogelijkerwijs zijn deze veroorzaakt door polyethylene glycol (PEG). PEG wordt weinig gebruikt voor vaccins, maar zit in veel medische en cosmetische producten. Sinds de twee gevallen worden degenen met een eerdere sterke allergische reactie tegen een van de ingrediënten van het vaccin uitgesloten.

Uit data van de CDC blijkt anafylaxe zeer weinig voor te komen. Per 1 miljoen toegediende doses zijn er ongeveer 4,5 gevallen van anafylaxe. Dit is vergelijkbaar met andere vaccins zoals geïnactiveerd influenzavaccin (1,4/miljoen), pneumokokken polysaccharidevaccin (2,5/miljoen) en levend verzwakt herpes zoster-vaccin (9,6/miljoen). Het NIH is een fase 2 studie gestart om erachter te komen of het veilig is voor mensen met een historie van allegische reacties, of leiden aan een mestcelziekte.

Veiligheids- en effectiviteitsresultaten nadat het vaccin op de markt is gekomen
Op basis van de vaccinaties die tot nu toe hebben plaatsgevonden concluderen de EMA en FDA dat het vaccin van BioNTech en Pfizer zeer veilig is.

Een Amerikaanse studie met 3950 zorgmedewerkers toont aan dat het vaccin al na twee weken na de eerste inenting 90% effectief is in het voorkomen van infectie (inclusief symptoomvrije infectie). Volgens data uit Israël neemt de effectiviteit tot tot 94% na de tweede inenting. Voor symptomatische infecties werd een effeciviteit van 97% geconstateerd. 

De Israëlische resultaten worden ondersteund door nieuwe resulaten van de fase 3 studie. Hieruit bleek het vaccin zes maanden na de tweede dosis 91,3% effectief is in het voorkomen van symptomen van covid-19. Afhankelijk van de definitie van “zware ziekte” was het 95,3%, of 100% effectief.

Vaccinproductie & kosten
In totaal is er zeer veel geïnvesteerd in de ontwikkeling en productie van het vaccin. Pfizer heeft zelf 2 miljard USD geïnvesteerd in de ontwikkeling. Daarnaast ontving het, als onderdeel van ‘Operation Warp Speed’ 1,95 miljard USD aan pre-orders van de Amerikaanse overheid. In Europa wordt BioNTech gesteund door de Duitse overheid en de Europese Investeringsbank.

Voor de productie wordt gebruik gemaakt van de productiefaciliteiten van Pfizer in Amerika en België en die van BioNTech in Duitsland. De twee bedrijven hebben meerdere maatregelen genomen om in 2021 veel vaccins te kunnen produceren. Zo heeft Pfizer besloten om een deel van zijn reguliere medicijnproductie uit te besteden, en heeft BioNTech recentelijk een productiefabriek overgenomen van Novartis. Daarnaast werken Pfizer en BioNTech samen met hun grootste concurrenten Sanofi en Novartis. Sanofi zal 100 miljoen doses van het vaccin produceren. Dit is opmerkelijk aangezien Sanofi zelf een vaccin tegen covid-19 in ontwikkeling heeft.

Pfizer en BioNTech hebben in 2020 50 miljoen doses geproduceerd. In 2021 zal de productiecapaciteit worden opschaald naar rond de 2 miljard vaccins, en in 2022 3 miljard.

Tot op heden heeft de Europese Commissie 304 miljoen doses van het vaccin van BioNTech en Pfizer besteld. Maar, de Europese Commissie is in gesprek met de twee bedrijven voor nog eens 300 miljoen. 200 miljoen hiervan zouden onder voorbehoud zijn.

De Europese Commissie betaalde voor de originele deal 15,50 Euro per dosis van het vaccin van BioNTech en Pfizer. Het is nog onbekend hoeveel voor de tweede deal betaald zal worden. Wel is bekend dat de prijzen als de pandemie voorbij is drie tot vier keer hoger zullen worden. De beslissing over het beëindigen van de pandemie ligt bij de WHO.

Levering van vaccins aan Europa
Uitgezonderd van opstartproblemen zijn de leveringen van vaccins aan Europa zeer soepel verlopen. In het tweede kwartaal van 2021 verwachten de bedrijven 200 miljoen vaccins te kunnen leveren aan EU-lidstaten, 10 miljoen meer dan eerder gepland.

Houdbaarheid & opslag
Een groot nadeel van het vaccin is dat het zeer koud opgeslagen moet worden, maximaal -70°C. Dit is een stuk lager dan de andere vaccins.Tussen -25°C en -15°C kan het vaccin 14 dagen opgeslagen worden, en in In een koelkast van 2-8°C is het vaccin 5 dagen houdbaar.

In een (inmiddels goedgekeurde) aanvraag bij de FDA claimen Pfizer en BioNTech dat het vaccin tot twee weken opgeslagen kan worden bij -25°C tot -15°C. Deze claim wordt ondersteund met stabiliteitsdata die de twee bedrijven hebben ingediend bij de FDA. Goedkeuring van de FDA betekent dat reguliere ziekenhuizen het vaccin voor 19 dagen kunne opslaan (14 dagen bij -25°C tot -15°C, en 5 dagen bij 2-8°C).

Wanneer komt het vaccin op de markt?
De EMA begon al op 6 oktober met het bestuderen van de klinische data van BioNTech/Pfizer. Op 21 december gaf de EMA BioNTech en Pfizer een voorwaardelijke licentie voor het vaccin. Op basis van deze licentie mogen personen van 16 jaar en ouder ingeënt worden. Voor meer informatie zie de website van de EMA.

Als onderdeel van de licentie heeft de EMA de productinformatie gepubliceerd. Hierin staat alle informatie beschreven die belangrijk zijn voor de uitrol van het vaccin. BioNTech zelf heeft ook een presentatie online staan waar de data helderder weergegeven is.

Ook de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en de WHO hebben het vaccin een emergency use licentie gegeven. Voor de WHO is het de eerste keer dat de WHO zo’n licentie verstrekt. Op basis van deze licentie kan het vaccin verdeeld worden over landen die tot op heden weinig tot geen vaccins hebben ontvangen.Een eerste voorbeeld hiervan is Oekraïne, dat een donatie van 117.000 doses heeft ontvangen van COVAX. Het door de EU gesteunde COVAX heeft in totaal 40 miljoen doses aangeschaft van het vaccin van BioNTech en Pfizer.

Hoeveel doses zal Nederland ontvangen (en wanneer?)
Nederland ontvangt sinds eind 2020 vaccins van BioNTech en Pfizer. De verwachte leveringsaantallen zijn te vinden in deze kamerbrief.


CureVac (DE)

Introductie
Historisch gezien was CureVac, gevestigd in Tübingen (Duitsland), de koploper in de ontwikkeling van RNA-vaccins. Het bedrijf begon in januari 2020 met de ontwikkeling van een covid-19 vaccin. Het vaccin bestaat uit boodschapper RNA voor het ‘prefusion-stabilized full spike protein of the SARS-CoV-2 virus’ Dit spike-eiwit zit in de meeste covid-19 vaccins.

Fase 1-2
Inmiddels zijn veelbelovende preklinische gegevens over de werking van het vaccin in knaagdieren gepubliceerd. Hoopvolle resultaten in apen zijn nog niet gepubliceerd. In juni 2020 begon een fase 1 studie en in september een fase 2a studie uitgevoerd in Peru en Panama. Op 9 november verscheen een publicatie met een interimanalyse van de fase 1 studie. Hierin werden 2 doses van 2, 4, 6, 8, en 12 μg RNA getest. Kort gezegd waren de bijwerkingen acceptabel en van korte duur. Antilichaamresponsen (totaal, tegen het’receptor binding domain’ en neutraliserend waren bij de hoogste doses maximaal en in de range van titers in herstelde patiënten. In het vervolg van de studie zullen ook 16 en 20 μg doses worden getetst. Daarnaast zullen ook de resultaten over T-cel immuniteit worden gepubliceerd.

Fase 3
Op 14 december 2020 begon een fase 2b/3-studie waarin 2 doses van 12 μg RNA zullen worden vergeleken met een placebo. De studie zal naadloos overgaan in een fase 3 studie. Deze zal in verschillende landen in Europa en Zuid-Amerika plaansvinden. In totaal zullen 36.500 personen meedoen aan beide studie. De eerste interimresultaten van de fase 3 studie worden halverwege 2021 verwacht. CureVac werkt hierbij sinds januari 2021 samen met Bayer. Bayer zal zijn, grote, ervaring op het gebied van klinisch onderzoek, registratie, logistiek, medische informatie etc. inzetten. Deze samenwerking lijkt voor CureVac als nieuwe speler in de vaccinwereld een buitenkans.

Houdbaarheid & opslag
Volgens een publicatie van CureVac kan het vaccin tot wel drie maanden opgeslagen worden bij +5°C. Daarnaast blijft het 24 uur goed op kamertemperatuur. In dit opzicht verschilt het van de andere twee RNA-vaccins.

Vaccinproductie en kosten
Het bedrijf heeft eigen productiecapaciteiten. Vooruitlopend op een succesvolle verdere ontwikkeling wordt een netwerk voor productie van het vaccin opgezet. Begin februari 2021 maakten CureVac en GSK hun plannen voor samenwerking bekend. In dit kader zal GSK in 2021 100 miljoen extra doses van het vaccin produceren. In maart 2021 werd ook een overeenkomsten met Novartis en Celonic getekend, beide voor de productie van 50 miljoen doses in 2021.

CureVac verwacht in 2021 300 miljoen doses te kunnen produceren. En in 2022 600 miljoen.

Nederland betaalt CureVac 10 euro per dosis van het vaccin

Wanneer komt het op de markt, en werkt het regen covid-19 varianten?
Op 12 februari begon de EMA met een ‘rolling review’ van het vaccin. Dat betekent dat het kort na het beschikbaar komen van de interimresultaten van de fase 3 studie op de markt zou kunnen komen. De Nederlandse overheid verwacht dat het vaccin in het derde kwartaal van 2021 op de markt zal komen.

CureVac heeft laten zien dat het vaccin -in muizen- ook goed werkt tegen de Zuid-Afrikaanse virusvariant. Deze variant bevat o.a. de mutaties E484K en N501Y. Het bedrijf probeert ook in de fase 3 studies gebieden te betrekken waarin varianten circuleren.


Geïnactiveerde/verzwakte vaccins (klassieke methoden)


2-Geinactiveerde_vaccins.PNG
Figuur 6 (vervolg).

Valneva (FR)

Introductie
Valneva is een Frans bedrijf dat een vaccin op de klassieke methode ontwikkelt: op basis van een geïnactiveerd virus. Deze manier van vaccinontwikkeling wordt al jaren gebruikt, onder andere voor verscheidene vaccins tegen kinderziekten.

Als basis van het vaccin gebruikt Valneva geïnactiveerd SARS-CoV-2 virus. Door het virus te inactiveren, is het virus niet meer in staat te repliceren. De structuur van het spike-eiwit blijft echter bewaard, waardoor dit een immuunrespons op kan wekken. Aan dit vaccin zijn twee adjuvantia toegevoegd (aluminium en CpG). De combinatie van de twee adjuvantia gaf in preklinische studies een hogere antilichaam respons en betere T-cel respons dan één adjuvans. Voor de productie van dit vaccin maakt Valneva gebruik van hetzelfde platform als waarop zijn goedgekeurde vaccin tegen Japanse encefalitis is gebaseerd.

Net als andere covid-19 vaccins, zullen er twee doses gegeven worden, met een interval van drie weken tussen eerste en tweede vaccinatie.

Nadeel van deze manier van vaccinontwikkeling waarbij een heel virusdeeltje wordt gebruikt, is dat gebruik gemaakt moet worden van speciale productiefaciliteiten (BSL-3), waar niet veel van beschikbaar zijn. Voordeel van deze methode is dat veel goedwerkende vaccins op deze manier geproduceerd zijn.

Valneva is momenteel het enige bedrijf in Europa dat begonnen is met klinische studies met een geïnactiveerd vaccin tegen covid-19. De Chinese bedrijven Sinovac en Sinopharm hebben ook geïnactiveerde covid-19 vaccins ontwikkeld, maar deze zullen zeer waarschijnlijk niet naar Nederland komen.

Fase 1-2 studie
In december 2020 startte de fase 1-2 studie in het Verenigd Koninkrijk. Hierbij worden drie verschillende doses getest in 150 gezonde volwassenen. De eerste data worden in april 2021 verwacht. Vervolgens verwacht het bedrijf meteen te kunnen doorgaan met vervolgstudies, waarbij het meer dan 4000 deelnemers wil includeren.

Doordat er in Europa en de Verenigde Staten al covid-19 vaccins op de markt zijn zal het naar verwachting moeilijk worden voor het bedrijf om in deze werelddelen een grote fase 3 studie uit te voeren. Daarom zijn er plannen om registratie aan te vragen op basis van immunologische reacties op het vaccin.

Vaccinproductie & kosten
De productie van het vaccin is inmiddels gestart in Livingston, Schotland. Zo zullen er, als het vaccin goedgekeurd wordt, al veel doses beschikbaar zijn.Valneva staat open voor samenwerkingen voor vaccinproductie in andere regio’s, mocht de vraag naar het vaccin groter zijn dan de productiecapaciteit in Schotland aan kan.

Het Verenigd Koninkrijk heeft inmiddels 100 miljoen doses besteld bij Valneva, die na goedkeuring naar verwachting eind 2021 (60 miljoen doses) en 2022 (40 miljoen doses) geleverd kunnen worden. Ze hebben hiernaast de optie om nog 90 miljoen doses te leveren aan het VK in 2023-2025. De totale waarde van de 190 miljoen doses kan oplopen tot 1.4 miljard euro.

Halverwege januari 2021 zijn de verkennende gesprekken met de EC afgerond. Met het voorlopige contract kunnen er 30 miljoen doses gekocht worden, met de mogelijkheid om daarna nog 30 miljoen doses bij te kopen.

Houdbaarheid
Naar verluidt kan dit vaccin in de koelkast worden bewaard (2-8°C). Het is onbekend hoe lang.  

Wanneer komt het vaccin op de markt?
Als het vaccin effectief en veilig blijkt, zal het naar verwachting eind 2021 beschikbaar zijn.

Andere vaccinkandidaten

In de beginfase van de website werden alle vaccins besproken die getest werden in klinisch onderzoek. Vanaf november 2020 worden alleen vaccins besproken die namens de Europese Commissie o.a. voor Nederland aangeschaft zijn. De rest van de vaccins zal worden behandeld op achtergrondpagina's. Verder raden wij de Engelstalige websites aan van LSHTM, de NY Times, en het Milken Institute voor meer gedetailleerde informatie over de niet behandelde vaccins.


Wanneer komt er een vaccin beschikbaar? 

Het eerste moment dat vaccins op grote schaal verspreid wordt is als overheden een vaccin een zogenaamde emergency status toewijzen. Hierbij kan het vaccin dan toegediend worden aan bevolkingsgroepen die een verhoogde kans hebben op infectie zoals zorgmedewerkers. Onder dit regime werden er in de zomer van 2020 al mensen in Rusland en China gevaccineerd. Pfizer/BioNTech en Moderna hebben een emergency licentie in de Verenigde Staten gekregen. Het vaccin van Oxford/AstraZeneca is in het VK toegelaten.

Voor vaccins verstrekt de EMA geen emergency use licenties. Onder dit regime zullen in Nederland dus geen vaccins de markt betreden. Wel heeft de EMA het reguliere goedkeuringsproces flink versneld doormiddel van de ‘rolling review’. Hierbij wordt de data van de (pre)klinische resultaten geanalyseerd zodra het bekend is. En niet, zoals gebruikelijk, pas wanneer de laatste fase 3 klinische studies afgerond zijn. Daarnaast kan de EMA een voorwaardelijke toelating verlenen. Dit is inmiddels gebeurd voor de vaccins van BioNTech/Pfizer, Moderna en AstraZeneca/Universiteit van Oxford.

De vaccins worden getoetst naar reguliere standaarden die voor alle vaccins gelden. Dus; elk vaccin dat de Europese markt zal betreden zal al bij velen tienduizenden vrijwilligers ingespoten zijn. Deze vrijwilligers zijn meer dan twee maanden gevolgd (vanaf de laatste inenting) om bijwerkingen en effectiviteit te identificeren.

Ondanks de grote klinische studies die de basis vormen voor (voorlopige) toelating tot de markt moet er steeds rekening gehouden worden met de mogelijkheid van zeldzame bijwerkingen. Bijwerkingen die 1:100.000 of minder vaak voorkomen zullen niet opgemerkt worden in fase 3 studies. Het is daarom zaak na introductie van de vaccinatie bijwerkingen goed te registreren en in een centrale database op te slaan (fase 4 studies). Hiermee houdt in Nederland het Lareb zich bezig. Ook de EMA en de vaccinproducenten zelf zijn alert op zeldzame bijwerkingen.

Op het moment dat het eerste vaccins op de markt kwamen wilde de gehele wereld onmiddellijke toegang tot deze vaccins krijgen. Vaccinontwikkelaars kunnen niet direct aan deze vraag voldoen. Normaliter duurt het meerdere jaren om een vaccinproductiefaciliteit op te zetten. Er zijn projecten opgestart om productie te versnellen, zoals het herinrichten van de productiecapaciteiten van ‘s werelds grootste vaccinproducenten. Ook zijn mRNA- en DNA-vaccins makkelijker te produceren, alhoewel er hiervoor nog meer grootschalige, gecertificeerde productiefaciliteiten gebouwd moeten worden.

Het is daarom nog steeds goed als meerdere vaccins de eindstreep halen.


Redactie site
Thomas Brouwers, Marieke van der Heiden, Anke Lakerveld en Ben van der Zeijst redigeren deze site. Ze worden daarin bijgestaan door een redactieraad van vaccinspecialisten (Prof. Anke Huckriede, Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els).

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org