COVID-19


Door: Thomas Brouwers en Ben van der Zeijst.

Redactieraad: Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Anke Huckriede, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els.


Laatste update: 04/08/2020. Volgende update: 11/08/2020.

Nieuw deze week:



Op deze website houden we bij aan welke vaccins wordt gewerkt, wat de koplopers zijn en wanneer er voldoende doses vaccins verwacht kunnen worden. Daarnaast geven we achtergrondinformatie over vaccinontwikkeling. De informatie wordt elke dinsdag, of bij een bijzondere gebeurtenis geactualiseerd.

De KNVM (Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie) wil als wetenschappelijke organisatie gefundeerde informatie geven, onafhankelijk en zonder commerciële invloed.

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org


​De ontwikkeling van vaccins tegen covid-19


Inleiding

Het SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) heeft zich over alle continenten verspreid. Wereldwijd heeft het virus een enorme belasting op de zorgsystemen gehad, en significante sterfte veroorzaakt. In sommige regio’s waaronder Nederland hebben verregaande maatregelen de verspreiding effectief vertraagd. Echter hebben de maatregelen ook een groot nadelig effect op het dagelijkse leven, zowel op sociaal vlak als op economisch vlak.

De maatregelen worden nu in Nederland en elders (deels) teruggedraaid. Alhoewel dit in Europa tot op heden niet heeft geleid tot een toename in covid-19 infecties kan dit nog gebeuren. Hierdoor is de hoop gevestigd op een vaccin tegen covid-19. Het is de enige oplossing waarbij alle maatregelen teruggedraaid kunnen worden zonder negatieve impact op de zorg en sterfte. Op dit moment zijn er tientallen vaccins in ontwikkeling. Maar de vraag die iedereen bezighoudt is wanneer ze beschikbaar komen en voor welke doelgroepen.


04-08-2020BLA.jpg
Figuur 1: Verwachte datum waarop de meest veelbelovende vaccins op de markt komen en de productiecapaciteit in 2021. Novavax, Inovio, Sinovac & Sinopharm worden niet vermeld omdat daar nog niet van bekend is wanneer ze verwachten op de markt te komen. Data afkomstig van press releases van producenten en JPMorgan. Laatste update: 4 augustus.


Hoe verloopt vaccinontwikkeling voor een virusziekte?

Vaccinontwikkeling is een stapsgewijs proces (Figuur 2). De eerste stap is om een vaccin te ontwerpen. Volgens de klassieke methode gebeurt dit op basis van het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Een nieuwere methode is om alleen specifieke componenten van het virus te gebruiken. Deze worden gekozen op grond van alle beschikbare gegevens over het virus, het infectieproces en hoe het immuunsysteem bescherming opbouwt. Hierna worden de vaccins getest met behulp van laboratoriumstudies. Als er een diermodel beschikbaar is wordt een veelbelovend vaccin hierin getest. De dieren worden gevaccineerd en daarna besmet met het virus om te zien of ze beschermd zijn.

De volgende stap is het produceren van de eerste hoeveelheid vaccin en het testen hiervan in de mens. Dit zogenaamde klinisch onderzoek verloopt in drie fases. In fase 1 wordt het vaccin getest op veiligheid in enkele tientallen gezonde vrijwilligers. Als de signalen uit deze studie op groen staan volgt fase 2 onderzoek. Dit vindt plaats in een grotere groep mensen uit de later te vaccineren bevolking. Er wordt meer informatie over de veiligheid verzameld. Daarnaast wordt er gekeken of, en hoe het immuunsysteem op het vaccin reageert. Dit om een voorspelling te kunnen maken over de werkzaamheid.

Het echte bewijs voor veiligheid en werkzaamheid komt van fase 3 studies. Hierin wordt in een bevolking waar het virus circuleert het aantal ziektegevallen in gevaccineerde personen (meestal duizenden) vergeleken met dat in mensen die het vaccin niet kregen. Alle resultaten van de klinische studies een de productiemethode van het vaccin worden zorgvuldig vastgelegd en dan aangeboden aan ‘de regulatoire autoriteit’ die beslist of het vaccin toegelaten wordt. Omdat de verschillende stappen na elkaar moeten worden uitgevoerd duurt vaccinontwikkeling lang, in de praktijk tot wel 24 jaar. 

Vaccin_Ontwikkeltraject.png
Figuur 2. De stadia in de ontwikkeling van een vaccin. Onder staat weergegeven wie per fase de studiepopulatie uitmaakt. Van alle vaccinprojecten slaagt uiteindelijk ongeveer een zesde.


Hoe kunnen we vaccinontwikkeling drastisch versnellen?

De uitbraak van SARS in 2003 zorgde ervoor dat we veel bewuster werden van de gevaren van nieuwe virusuitbraken. Er zijn immers honderdduizenden virussen in dieren die mogelijk kunnen overspringen naar de mens met onvoorspelbare gevolgen. Concrete acties bleven echter uit. Die kwamen er pas na de uitbraak van Ebola in West-Afrika in 2013. De WHO ontwikkelde een strategie, maar belangrijker was de oprichting van CEPI (the Coalition of Epidemic Prepardness Innovations). CEPI werd als publiek-privaat partnership opgericht tijdens het World Economic Forum van 2017. Inmiddels wordt CEPI financieel gesteund door een groot aantal landen, sinds kort ook door Nederland, en heeft op dit moment 924 miljoen US$ beschikbaar.

CEPI heeft uit de vele initiatieven om een vaccin te ontwikkelen 9 veelbelovende kandidaten geselecteerd en fondsen beschikbaar gesteld om deze verder te ontwikkelen (CEPI has worked to initiate eight covid-19 vaccine development projects with CurevacInovio PharmaceuticalsModernaNovavaxThe University of Hong KongThe University of Oxford, The University of Queensland, a consortium led by Institut Pasteur en Clover Pharmaceuticals). Samen met de WHO en GAVI is het van plan om twee tot drie vaccin productiecentra op te richten per kandidaat. Hiermee zouden dan 4 miljard doses geproduceerd kunnen worden voor het einde van 2021. Om het plan uit te voeren moet in de komende zes maanden nog 11,3 miljard USD ingezameld worden.

Naast CEPI zijn er ook andere initiatieven om de ontwikkeling van een covid-19 vaccin te versnellen. Op 3 mei werd onder leiding van EU-lidstaten een initiatief gestart om fondsen te verwerven voor de ontwikkeling van covid-19 behandelmethodes en vaccins. Daarnaast zal het geld (Op 30 juni stond de teller op 15,9 miljard Euro) ingezet worden om ervoor te zorgen dat zodra er vaccins zijn, deze ook in armere landen zullen worden ingezet.

De Verenigde Staten spendeert als onderdeel van ‘Operation Warp Speed’ op zijn beurt ook miljarden met als doel om voor op het begin van 2021 “een paar honderd miljoen” vaccins te produceren voor de Amerikaanse bevolking. Hiervoor heeft het Witte Huis zes bedrijven geselecteerd die het meeste kans hebben om een vaccin te ontwikkelen. Dit zijn Moderna, de Universiteit van Oxford/AstraZeneca, Janssen/J&J, Merck, BioNtech/Pfizer en Novavax.

Een andere partij die ervoor zorgt dat de ontwikkeling van het covid-19 vaccin een stuk sneller gaat dan reguliere vaccins zijn de regulatoire autoriteiten. De functie van deze autoriteiten is om de veiligheid en werkzaamheid van de vaccins te waarborgen, zowel voor de vrijwilligers van de klinische studies, alsook de eindgebruikers als het vaccin op de markt komt. Elke regio heeft zijn eigen regulatoire autoriteiten, zoals de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten, en de European Medicines Agency in Europa. Beide hebben veel maatregelen genomen om het voor vaccinproducenten zo makkelijk mogelijk te maken, en toch veiligheid te kunnen garanderen. Voorbeelden van deze maatregelen zijn het gratis aanbieden van advies, en het verkorten van de beoordelingstijden.

De FDA heeft aangekondigd dat de potentiele vaccins maar 50% effectief hoeven te zijn in het voorkomen van covid-19 om op de markt te komen. Dit is ongeveer gelijk als de effectiviteit van het griepvaccin, dat tussen de 19% en 60% ligt, maar veel lager dan veel kindervaccins, die in 85%-95% van de gevallen ziekte voorkomen.

Ten slotte wordt er veel tijd bespaard met het voortijdig opzetten van grootschalige vaccin productiecapaciteit voordat de vaccins op de markt komen. Hiermee nemen de vaccinproducenten een groot risico, omdat er een kans bestaat dat de vaccins geen goedkeuring zullen krijgen, waardoor er geen noodzaak is om het vaccin te produceren.


Wat is een vaccinplatform?

Een belangrijke innovatie in vaccinontwikkeling, die sterk gesteund wordt door CEPI, is het gebruik van ‘platform technologies’. Het idee achter een vaccinplatform is om dezelfde bouwstenen ‘platforms’ te gebruiken voor meerdere vaccins. Per vaccin is dan het ingebrachte antigeen (het deel van het virus dat bescherming opwekt) de enige variabele.

Wanneer een platform eerder is gebruikt voor een vaccin, en daarin veilig is bevonden (of zelfs op de markt is gekomen), dan zal elk volgend vaccin dat gebruik maakt van hetzelfde platform minder veiligheidstoetsen hoeven te ondergaan. Dit zal de ontwikkeling en goedkeuring van het vaccin versnellen.


Waar richten vaccins tegen covid-19 zich op? Welke platforms worden gebruikt?

De vaccins die het verst in de ontwikkeling zijn gevorderd richten zich op een oppervlakte-eiwit van het virus, het spike eiwit. Dit eiwit speelt een sleutelrol bij het binnendringen van cellen. Het idee is dat antilichamen tegen het spike eiwit dat verhinderen (Zie figuur 3).

Het spike eiwit kan op verschillende manieren worden geproduceerd zonder dat er met infectieus virus hoeft te worden gewerkt. Hierdoor hoeven de productiefaciliteiten geen BSL-3 certificaat te hebben, waardoor ze veel goedkoper en sneller opgezet kunnen worden. In die figuur hieronder worden de drie meest veelbelovende platformen beschreven:

2The_Economist_NL2.PNG
Figuur 3. De basis van de verschillende vaccin platformen en wat ze aan het immuunsysteem laten zien. Figuur is afkomstig uit The Economist (16-04-2020)


Recombinante vector vaccins
In recombinante vector vaccins wordt gebruik gemaakt van een dragervirus dat met behulp van DNA-technieken zo is aangepast dat het ongevaarlijk is (vaak door te zorgen dat het niet meer kan repliceren). Het dragervirus bevat daarnaast de erfelijke informatie voor een eiwit van een ander virus, in dit geval SARS-CoV-2.

De meeste van dit type vaccins tegen covid-19 maken gebruik van het adenovirus platform. Adenovirussen zijn veel voorkomende en ongevaarlijke verkoudheidsvirussen. Als platform wordt bij voorkeur een adenovirus gekozen dat niet bij de mens voorkomt. Zie de uitleg onder CanSino waarom het een probleem kan zijn om een menselijk adenovirus te gebruiken.

Een adenovirus recombinant vector vaccin platform is eerder door Janssen gebruikt voor een Ebola vaccin. De productie vereist wel grootschalige en dure productiefaciliteiten, die voor een deel nog in aanbouw zijn.


Subunit eiwitvaccins
In tegenstelling tot geinactiveerde vaccins die een heel virus bevatten, bestaan subunit eiwit vaccins uit specifieke viruseiwitten. Eenmaal in het lichaam veroorzaken deze eiwitten een immuunresons. Om een goede immuunrespons te veroorzaken wordt er vaak een adjuvant toegevoegd. Dit adjuvant, waarvan er veel bestaan, zorgt ervoor dat de immuunrespons sterk genoeg is om bescherming te geven, of van het geschikte type is om te werken tegen het gekozen virus.

De eiwitten van het subunit vaccin kunnen op meerdere manieren geproduceerd worden. Voorbeelden hiervan zijn gistcellen, bacterien of zelfs planten en insectecellen (zie Novavax). Het eerste subunit eiwit vaccin was het hepatitis B vaccin dat in 1981 op de markt kwam. Het is dus een techniek die zich in de loop der jaren goed bewezen heeft.


Geïnactiveerde/verzwakte vaccins (klassieke methode)
Ten slotte is een deel van de vaccins die momenteel in ontwikkeling zijn gebaseerd op de klassieke methode. Hierbij bevat het vaccin het hele virus, hetzij als levend verzwakt virus, hetzij na een behandeling om het virus te inactiveren.

Dit heeft als nadeel dat ze alleen in productiefaciliteiten worden gemaakt waaruit virussen niet kunnen ontsnappen (BSL-3). Hier bestaan er maar weinig van, en ze zijn zeer duur om op te zetten. Een voordeel is dat deze klassieke methode al veel goedwerkende vaccins heeft opgeleverd heeft waardoor het onwaarschijnlijker is dat er op een laat moment nog onverwachte complicaties optreden.


RNA/DNA-vaccins
RNA- en DNA-vaccins berusten op de ontdekking dat na inspuiten van DNA of RNA, in dit geval coderend voor het spike-eiwit, het eiwit door het menselijk lichaam wordt aangemaakt en daarna het immuunsysteem afweer tegen dit eiwit ontwikkelt.

Het grote voordeel van deze techniek is dat het in theorie zeer makkelijk in grote hoeveelheden produceerbaar is. Het nadeel is dat de techniek tot op heden nog niet heeft geleid tot een vaccin dat tot de markt is toegelaten.


Trained immunity
Het idee achter ‘trained immunity’ is het immuunsysteem zo te activeren dat het beter zal reageren tegen andere virussen waartegen niet werd gevaccineerd. Momenteel vindt vanuit het UMC Utrecht en Radboudumc klinische onderzoek plaats met het Bacillus Calmette-Guerin vaccin. Dit BCG-vaccin werd vroeg in 1900 ontwikkeld ter bescherming tegen tuberculosis.



Startdatum & huidige status van de ontwikkeling van een coronavirus-vaccin

Snel na de uitbraak van SARS-CoV-2 werd de genetische code ervan bepaald door Chinese onderzoekers. Deze onderzoekers deelden deze code op 11 januari 2020. Dit wordt gezien als het startsein van vaccinontwikkeling.

De WHO (Wereld Gezondheid Organisatie) houdt bij welke vaccins momenteel in ontwikkeling zijn. Op 27 juli 2020 werd er aan 165 vaccinkandidaten gewerkt. Zesentwintig daarvan worden in de mens getest. Om hoeveel vaccins het gaat alsook hun type en de fase waarin ze zich bevinden staat weergegeven in Figuur 4.

04-08WHO_Pipeline.PNG
Figuur 4. Pijplijn van COVID-19 vaccins, het type vaccin en de fase van ontwikkeling. Stand van zaken 31 juli 2020.


Wie zijn de koplopers en hoe ver zijn ze?


Recombinante vector vaccins


3-8-RECOMB.PNG
Figuur 5: De tijdlijnen van de koplopers in de ontwikkeling van vaccins tegen COVID-19 en de productie daarvan. De tijdlijnen starten op het moment dat China de RNA-volgorde van SARS-CoV-2 deelde op 11 januari. De vlaggen beschrijven reeds gestarte activiteiten. Vlaggenposten zonder vlag beschrijven wanneer de volgende stappen gepland staan. De geplande data staan eronder vermeld. Laatste update: 4 augustus 2020.


CanSino Biologics
Het Chinese CanSino Biologics was een van de eersten die een Ebolavaccin op de markt bracht. Dit was op basis van een welbekend adenovirus platform. Ditzelfde platform gebruikt het bedrijf nu voor een vaccin tegen SARS-CoV-2. Daarnaast werkt het samen met het Canadese Precision NanoSystems aan een mRNA vaccin dat overigens nog niet klinisch getest wordt.

In samenwerking met het Chinese Institute of Biotechnology, en grote steun van de Chinese regering, begon CanSino al op 16 maart met een fase 1 klinische studie, een dag na Moderna. Op 22 mei werden de resultaten gepubliceerd in The Lancet. Eruit bleek dat het vaccin bij de helft van de vrijwilligers een goede immuunrespons induceerde. Helaas was dit bij de andere helft niet het geval.

Dit komt door het platform dat wordt gebruikt door CanSino Biologics; het adenovirus 5 platform. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een verzwakt adenovirus 5, een verkoudheidsvirus waaraan genetisch materiaal van SARS-CoV-2 is toegevoegd. Na injectie lanceert het lichaam een immuunrespons tegen het toegevoegde SARS-CoV-2 materiaal, en veroorzaakt zo immuniteit. De reden dat het in de helft van de vrijwilligers niet goed werkte komt waarschijnlijk doordat zij eerder al in contact zijn geweest met het adenovirus 5. De veronderstelling is dat deze mensen hierdoor een immuunrespons kregen tegen het virus zelf, en niet het toegevoegde genetische materiaal van SARS-CoV-2. CanSino had gehoopt dit te overwinnen door een hoge dosis van het vaccin toe te dienen, maar dit ging in de fase I gepaard met hoge koorts als bijwerking. Gezien het feit dat zo’n 61% van de Europese bevolking al immuun is voor adenovirus 5 is dit een grote beperking. Vooral ouderen zijn al vaak in contact geweest ermee, terwijl het vaccin vooral in die doelgroep moet werken.

Op 12 april, begon CanSino als eerste aan fase 2 klinische studies. Hierbij werden twee doses getest. In de fase 2 studie werd slechts éénmaal gevaccineerd.

Op 20 juli publiceerde CanSino de resultaten van de fase 2 studie. Het bleek dat het vaccin in 47-59% (afhankelijk de lage of hoge dosis) van de vrijwilligers neutraliserende antilichamen opwekte. 88-90% van de vrijwilligers ontwikkelden een T-cel immuunrespons. Het vaccin bleek geen ernstige bijwerkingen te hebben. Vrijwilligers rapporteerden lichte tot milde koorts, vermoeidheid en spierpijn.

Net zoals in de fase 1 studie bleken de vrijwilligers die al eerder met het adenovirus 5 (de basis van het vaccin) in contact waren geweest een minder sterke humorale (antilichaam) immuunrespons te ontwikkelen. Dit was ook het geval voor ouderen, die juist goed beschermd moeten worden tegen covid-19. Wel hadden beide groepen een even goede cellulaire immuunrespons. Het fase 3 onderzoek zal uitwijzen of de minder sterke humorale respons ook daadwerkelijk zorgt voor een minder goede bescherming tegen covid-19.

Interessant genoeg bleken bij diegenen die al eerder in contact waren geweest met het adenovirus 5 minder sterke bijwerkingen op te treden.

Samengevat zijn de resultaten hoopvol. Het vaccin gaf geen ernstige bijeffecten, en 91% van de vrijwilligers genereerde ofwel een cellulaire, ofwel een antilichaam immuunrespons. Wel is het zorgwekkend dat het vaccin minder goed lijkt te werken in ouderen, en mensen die al eerder het adenovirus 5 hebben gehad (61% in Europa).

Omdat er in China te weinig gevallen van covid-19 zijn om de effectiviteit van een vaccin te meten heeft Cansino Biologics een overeenkomst gesloten met de Canadese overheid om daar klinische studies uit te voeren. Daarnaast is het in gesprek met Rusland, Brazilie, Chili en Saudi-Arabië voor een fase 3 studie. Cansino heeft aangegeven “binnenkort” te starten met een fase 3 studie in Brazilië waar 40,000 vrijwilligers aan zullen deelnemen.

Op 29 juni kondigde China’s Central Military Commission aan dat het vaccin van CanSino gebruikt mag worden door militairen van het land. Het is nog niet bekend of militairen verplicht zullen worden tot vaccinatie.


University of Oxford (UK) & AstraZeneca (UK)
De universiteit van Oxford, die nauw samenwerkt met AstraZeneca, heeft een van de meest ambitieuze ontwikkelplannen. De snelheid waarmee de twee het covid-19 vaccin ontwikkelen is te danken aan eerder werk aan een vaccin tegen MERS, maar ook door goede voorbereiding op een pandemie. Het vaccin is gebaseerd op een chimpansee adenovirus platform. Dit adenovirus komt niet in mensen voor en zal daardoor niet dezelfde problemen geven als het adenovirus platform dat CanSino gebruikt.

Op 13 mei publiceerde de University of Oxford de resultaten van de inenting van rhesus-apen met het vaccin. Vervolgens werden de apen geïnfecteerd met een hoge dosis SARS-CoV-2. Bij deze apen bleek het vaccin in staat de ontwikkeling van longonsteking te voorkomen. Maar de ingeënte apen bleken wel virusdeeltjes te produceren; die werden aangetroffen in de neus. Ook werden er een paar kortademig. Door verschillen in het immuunsysteem kan het zo zijn dat het vaccin in mensen wel complete immuniteit zal veroorzaken, maar zeker is dit niet. Daarnaast kan de hoge virusdosis debet zijn aan de onvolledige bescherming.

Volgens de CEO van AstraZeneca Pascal Soriot is het mogelijk dat het vaccin maar voor een jaar bescherming zal bieden.

Met behulp van financiering van de Britse overheid begon de universiteit op 30 april met de fase 1/2 studie waar 1077 vrijwilligers aan deelnamen. Hiervan zijn de resultaten inmiddels gepubliceerd. Eruit bleek dat het vaccin zowel bij één (in 91% van de vrijwilligers) als twee (100%) doses neutraliserende antilichamen opwekte. Ook induceerde het vaccin bij alle vrijwilligers een T-cel respons. Dit laatste is hoopvol, omdat mensen die asymptomatisch zijn bij covid-19 vaak eens sterke T-cel respons hebben.

De bijeffecten van het vaccin waren milde tot matige hoofdpijn, spierpijn en een grieperig gevoel. Hiertegen bleek een paracetamol goed te werken. Samengevat zijn de resultaten zeer bemoedigend.

AstraZeneca en de Universiteit van Oxford begonnen op 5 juni met hun fase 2/3 studie in Groot Brittannië. Hieraan nemen 10.000 vrijwilligers aan deel. Een grote afname in infecties in Groot-Brittannië kan ervoor zorgen dat niet genoeg vrijwilligers in de studie in contact komen met SARS-CoV-2. In dat geval kan de studie dan niet aantonen dat het vaccin effectief is. Dit heeft het bedrijf gedwongen om naar andere manieren te zoeken om te kunnen bewijzen dat het vaccin veilig en effectief is.

Een van deze manieren is door fase 3 klinische studies te starten in Zuid-Afrika, Brazilië, India en de Verenigde Staten. In deze landen vinden momenteel veel nieuwe besmettingen plaats. In de laatste week van juni startten de klinische studies in de Zuid-Afrika en Brazilië. In Zuid-Afrika zullen een nog onbekend aantal vrijwilligers deelnemen, In Brazilië 5000. Dit laatstgenoemde land heeft ook een deal gesloten met AstraZeneca om 100 miljoen doses te produceren. Het Serum Institute of India, dat ook een grote hoeveelheid van de vaccins zal produceren zal de fase 3 studie in India leiden. Aan deze studie, die voor augustus gepland staat, zullen 1600 vrijwilligers deelnemen. De studie in de Verenigde Staten is de grootste van de vier. De studie zal “binnenkort” beginnen. De planning is om 30,000 vrijwilligers ervoor te rekruteren.

Een tweede manier waarop de Universiteit effectiviteit en veiligheid hoopt aan te tonen is doormiddel van zogenaamde “challenge studies”. Hierin worden gezonde personen gevaccineerd, waarna ze een (in sommige gevallen verzwakt) virus krijgen toegediend. Het voordeel hierbij is dat a) iedere proefpersoon in contact komt met het virus, b) je niet maanden hoeft te wachten tot genoeg mensen in contact komen met het virus. Hierdoor gaat het veel sneller, en hoeven er veel minder mensen deel te nemen. Challenge studies zijn echter controversieel voor covid-19. Indien het vaccin niet 100% effectief blijkt te zijn zullen er namelijk mensen covid-19 oplopen wat zelfs voor jongeren gevaarlijk kan zijn. De universiteit zegt momenteel bezig te zijn met de technische aspecten en "binnen enkele maanden" te beginnen met een challenge studie.

Samengevat zal het vaccin van de universiteit van Oxford en AstraZeneca in een zeer grote en geografisch diverse populatie getest worden. Op basis van (een deel van) deze resultaten zou het vaccin al In oktober of november officieel op de markt kunnen komen. Maar, er zullen dan maar weinig doses beschikbaar zijn.

Gelukkig zijn de productieplannen voor 2021 ambitieus. In totaal verwacht AstraZeneca in 2021 meer dan twee miljard vaccins aan te kunnen leveren. Een deel hiervan zal geleverd worden aan de Amerikaanse overheid, waarmee AstraZeneca eerder een contract sloot voor 1,2 miljard USD. Ook de Britse en Egyptische overheden hebben een bestelling gedaan. De Japanse overheid is in gesprek over een soortgelijke bestelling. Europa’s Inclusive Vaccines Alliance, die bestond uit Duitsland, Frankrijk, Italië en Nederland, kondigde op 13 juni aan 400 miljoen vaccins bij AstraZeneca besteld te hebben tegen een prijs van 843 miljoen USD. Inmiddels is het samenwerkingsverband opgedoekt ten faveure van het vaccin-aankoopprogramma van de Europese Commissie.

Voor de productie van vaccins voor lage inkomenslanden heeft AstraZeneca 750 miljoen USD ontvangen van CEPI en GAVI. Hiervoor zal het 300 miljoen vaccins produceren. Daarnaast werkt het samen met het Serum Institute of India(SII), ‘s werelds grootste vaccinproducent. Het SII zal een miljard vaccins produceren voor lage- en middeninkomenslanden. In totaal komt dit erop neer dat de universiteit van Oxford en AstraZeneca in 2021 meer dan een miljard vaccins zullen produceren.

AstraZeneca heeft aangegeven niet van plan te zijn winst te maken op het vaccin. Afgaande op de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in het vaccin zal het maar 4USD per dosis zal kosten, minstens 5x minder dan de andere kansrijke coronavirus vaccins.


Janssen (NL) & Johnson & Johnson (USA)
Het in Nederland gevestigde Janssen, dat onderdeel is van farmaceut Johnson & Johnson(J&J) zet groots in op een SARS-CoV-2 vaccin. In samenwerking met de Amerikaanse overheid investeert J&J meer dan een miljard USD. Het bedrijf maakt gebruik van zijn adenovirus-26 platform waarmee het eerder succesvol een vaccin op de markt bracht tegen Ebola. Adenovirus-26 komt niet veel voor in Noord Amerika, en zal daar waarschijnlijk niet hetzelfde probleem krijgen als het vaccin van CanSino Bio (zie paragraaf CanSino). Echter komt ongeveer de helft van de personen waarvoor het vaccin bedoeld is uit Sub-Saraha Afrika en Zuidoost-Azië. In deze regio’s zal het vaccin wellicht minder goed werken.

Recentelijk publiceerde Janssen de resultaten van een studie met rhesus-apen, die zeer bemoedigend zijn. Uit de studie bleek namelijk dat de apen die slechts één dosis van het vaccin hadden ontvangen na infectie met een hoge dosis SARS-CoV-2 niet ziek werden. Er werd bij deze apen geen virus gevonden in de longen, wat bij de dierstudies van AstraZeneca/Oxford wel het geval was. Maar, gezien de verschillende in de studieopzet zijn de resultaten niet 1:1 te vergelijken. Het vaccin van Janssen/J&J induceerde in alle apen een goede hoeveelheid antilichamen, en de meeste ook een goede T-cel respons.

De NOS kondigde op 27 juli aan dat Janssen en J&J begonnen zijn met de fase 1+2 klinische studies. Dit is een paar maanden eerder dan eerdere voorspellingen van het bedrijf. In de studie zal het vaccin toegediend worden aan 1045 vrijwilligers  in de Verenigde Staten en Belgie.

J&J verwacht dat het in september zal kunnen beginnen met de fase 3 studies. Hiervan zou dan eind 2020 of begin 2021 de eerste gegevens over veiligheid en effectiviteit bekend worden. Volgens Paul Stoffels, chief scientific officer van J&J zou het “vroeg in 2021” op de markt kunnen komen.

Gebruikmakend van de aanzienlijke vaccin productiecapaciteiten van J&J, en in samenwerking met andere producten verwacht het bedrijf op termijn meer dan een miljard vaccins te kunnen produceren. 

J&J heeft 456 miljoen USD ontvangen van de Amerikaanse overheid voor de productie en levering van vaccins aan Amerika. Naar verluidt is het bedrijf ook met de Europese Commissiein gesprek om vaccins te leveren. Zolang de pandemie duurt zal J&J het vaccin tegen kostprijs aanbieden.


Subunit (eiwit) vaccins


13-07Subunit_vaccins.PNG
Figuur 5 (vervolg).


Novavax (USA)
Op 11 mei ontving Novavax 384 miljoen USD van CEPI voor het ontwikkelen van zijn vaccin voor covid-19, de grootste investering van CEPI ooit. Daarnaast heeft het 60 miljoen USD ontvangen van de Amerikaanse Department of Defence. Op 7 juli werd het geselecteerd voor de Amerikaanse “Operation Warp Speed”. Als onderdeel zal Novavax 100 miljoen doses leveren aan de Amerikaanse overheid. De levering eind 2020 beginnen. In ruil voor de vaccins ontvangt Novavax 1,6 miljard USD.

Het vaccin van Novavax is gemaakt op basis van nanoparticle technologie en een saponine adjuvant. Deze combinatie gebruikt het bedrijf ook in een influenza vaccin dat nu in fase 3 zit. Een belangrijke eigenschap is dat deze combinatie in influenza vaccin zeer goed werkt in ouderen, een belangrijke doelgroep voor covid-19 vaccins. Een nadeel van het coronavirus vaccin is dat uit dierstudies bleek dat er waarschijnlijk twee doses nodig zullen zijn om bescherming te bieden.

Op 25 mei begon de fase 1/2 klinische studie van Novavax in Australië. Het bedrijf verwacht de studie uit te bereiden naar meer landen. In juli zullen naar verwachting de eerste resultaten gepubliceerd worden. Novavax heeft aangegeven in “de derde helft van het jaar” te beginnen met zijn fase 3 studie.

Voor de productie van het vaccin gebruikt Novavax insectencellen. Met behulp van deze methode verwacht Novavax uiterlijk februari 2020 100 miljoen vaccin doses te leveren aan de Amerikaanse overheid. In 2021 zou dit opgeschaald kunnen worden naar 1 miljard. Hiervoor heeft het de Tsjechische vaccinproducent Praha Vaccines overgenomen van het Serum Institute of India. Ook werkt het samen met Fujifilm.

Afgaande van de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in Novavax zal het vaccin 16 USD per dosis kosten (dus in totaal 32 USD voor de twee benodigde doses).

DNA/RNA vaccins

27-7-DNARNA.PNG
Figuur 5 (vervolg).


Moderna (USA)
Voor de covid-19 pandemie was het Amerikaanse Moderna al ver met de ontwikkeling van een vaccin tegen een ander coronavirus, MERS. Deze ervaring kon gebruikt worden voor een covid-19 vaccin. Binnen twee dagen na het publiceren van de genetische sequentie door Chinese onderzoekers had Moderna zijn vaccin, mRNA-1273, ontworpen. Zoals de naam aangeeft is dit een mRNA vaccin. Moderna is van plan twee doses, een eerste dosis en op een later moment een 'booster' per persoon toe te dienen.

Uit recentelijk gepubliceerde resultaten blijkt dat het vaccin van Moderna goed werkt in (rhesus)-apen. In de studie kregen apen verspreid over twee maanden twee doses van het vaccin. Een maand hierna werden ze geïnfecteerd met het covid-19 virus. Apen die het vaccin hadden gekregen bleken veel minder ziek te worden, en sneller te genezen. Ook werd er een stuk minder virus in de neuzen aangetroffen van gevaccineerde apen, wat erop duidt dat ze minder besmettelijk zijn.

In samenwerking met de Amerikaanse overheid begon Moderna al op 16 maart met de eerste klinische studie. Dit kon zo vroeg doordat dierstudies achterwege konden blijven en direct begonnen kon worden met de fase 1 studie. Inmiddels is de fase 1-studie, waaraan 120 vrijwilligers deelnamen afgerond en zijn de resultaten (deels) gepubliceerd. 

Uit de gepubliceerde resultaten bleek dat twee vaccinaties met 100 microgram van het vaccin een neutraliserende antilichaam immuunrespons teweegbracht in alle vrijwilligers die het toegediend kregen. Ook induceerde het vaccin een cellulaire T-cel immuunrespons bij vrijwilligers.

Naast twee doses van 100 microgram werd er ook getest met twee doses van 250 microgram. Deze laatste leidde echter tot ernstige bijwerkingen. Een van de vrijwilligers, die ervoor naar het ziekenhuis moest is hierover naarbuiten getreden bij Statnews. Moderna gebruikt voor alle volgende studies de lagere 100 microgram dosis. Deze leidde niet tot serieuze bijeffecten. Vrijwilligers die de 100 microgram dosis toegediend kregen rapporteerden zwakke tot milde vermoeidheid, rillingen, hoofdpijn of spierpijn.

Samengevat zijn de resultaten hoopvol. Maar, de studie omvatte maar zeer weinig mensen. Ook waren er geen ouderen betrokken bij de studie, waar sommige vaccins minder goed bij werken (zie Cansino). Uit de fase 2 studies, die op 29 mei begonnen zullen meer duidelijkheid geven.   

Op 27 juli begon de fase 3 studie van Moderna’s vaccin. De klinische studie vindt plaats in Amerika, waar het bedrijf al lang actief is en vooralsnog voldoende nieuwe besmettingen plaatsvinden om de effectiviteit te kunnen meten. Aan de fase 3 studie zullen uiteindelijk 30,000 personen deelnemen. Stéphane Bancel, de CEO van Moderna, schat de kans dat het vaccin in de fase 3 studie effectief en veilig blijkt te zijn op 80-90%. Stéphane Bancel, de CEO van Moderna, schat de kans dat het vaccin in de fase 3 studie effectief en veilig blijkt te zijn op 80-90%. Moderna heeft in totaal 1 miljard USD ontvangen van de Amerikaanse overheid voor de ontwikkeling van het Covid-19 vaccin.

Moderna verwacht dat zijn vaccin in de herfst beschikbaar zal komen onder emergency use. Onder de zogenaamde emergency status kan een vaccin al voordat het officieel geregistreerd is aan bevolkingsgroepen gegeven worden die een verhoogde kans hebben op infectie. Denk hierbij aan bijvoorbeeld zorgmedewerkers. Zie ook: Wanneer is er een vaccin? Hieronder.

Momenteel is de voorspelling dat het vaccin "begin 2021" op de markt zal komen. In samenwerking met het Zwitserse Lonza verwacht Moderna in 2021 een miljard vaccins te kunnen produceren.

Volgens de Financial Times zal het vaccin van Moderna in totaal tussen de 50-60 USD per dosis gaan kosten (twee doses van 25-30 USD). Dit is een stuk hoger dan de verwachte prijs van de andere vaccins. De hoge prijs heeft het bedrijf kritek opgeleverd vanuit de Amerikaanse overheid.


BioNtech (DE) & Pfizer (USA)
Het Duitse BioNtech ontwikkelt al langer mRNA vaccins voor zowel kanker als infectieziekten. Deze ervaring wordt nu ingezet voor het ontwikkelen van een vaccin tegen covid-19. Hiervoor werkt samen met een van de grootste vaccinontwikkelaars van de wereld, Pfizer. Samen hebben ze vier vaccin kandidaten in ontwikkeling die gebruik maken van twee verschillende mRNA vaccintechnieken.

Op 29 april begon de fase 1/2 studie van BioNtech in Duitsland, de eerste klinische studie van een covid-19 vaccin in Europa. BioNtech heeft de belangrijkste resultaten ervan gepubliceerd op zijn site. in de klinische studie kregen vrijwilligers een of twee doses van 10 microgram of 30 microgram (of een placebo). Alle vrijwilligers die twee 10 μg doses kregen genereerden neutraliserende antilichamen die 1,8x hoger waren dan die van personen die op natuurlijke wijze van covid-19 waren genezen. Bij vrijwilligers in de 30 μg groep was dit 2,8x hoger. Alhoewel dit niet garandeert dat het vaccin ook daadwerkelijk zal beschermen tegen covid-19, en de studie maar 45 personen omvatte, is het een zeer hoopvol resultaat. Het is nog niet bekend of BioNtech zal kiezen voor de 10 μg of 30 μg dose, wel zal het gaan voor 2 doses in plaats van 1. In een later persbericht op 20 juli voegde BioNtech daar nog aan toe dat het vaccin ook een sterke cellulaire T-cel respons teweegbracht in 95% van de vrijwilligers.

Het vaccin van BioNtech bleek gepaard te gaan met bijwerkingen. Zo ontwikkelde 8,3% van de 10 μg groep milde koorts als gevolg van het vaccin. Meer dan 75% van de 30 μg groep had last van een bijwerking zoals milde koorts of pijn in de injectieplaats. Geen van de bijeffecten werden als “serieus” betiteld.

Samengevat zijn de resultaten uit de fase 1-2 studie van BioNtech en Pfizer zeer hoopgevend. Echter deze data leveren nog geen bewijs dat het vaccin ook daadwerkelijk infectie door SARS-CoV-2 en covid-19 voorkomt. Dit zal moeten worden bewezen in de komende fase 2 en 3 studies.

BioNtech is van plan om op 27 juli te beginnen met de fase 2/3 klinische studies. Hierbij zullen 30,000 vrijwilligers het vaccin toegediend krijgen. De eerste klinische studie zal plaatsvinden in Amerika, waar er naar verwachting genoeg nieuwe besmettingen zullen plaatsvinden om effectiviteit te meten.

In een interview op 7 juli zei het hoofd van Pfizer, Albert Bourla dat het vaccin al in oktober door de FDA goedgekeurd zou kunnen worden. Om dit mogelijk te maken heeft de FDA het vaccin van BioNtech en Pfizer de felbegeerde fast track status toegewezen. De fast track status werd in 1997 in het leven geroepen door de FDA om van bepaalde medicijnen de ontwikkeling te ondersteunen en versnellen.

In totaal wordt er zeer veel geïnvesteerd in het vaccin van BioNtech en Pfizer. Pfizer zelf is van plan 2 miljard USD te investeren. Daarnaast ontvangt het, als onderdeel van ‘Operation Warp Speed’ 1,92 miljard USD van de Amerikaanse overheid. In ruil hiervoor zal de Amerikaanse overheid 100 miljoen doses ontvangen. Voor de productie in Europa wordt BioNtech gesteund door de Europese Investeringsbank. Ook Japan heeft inmiddels 120 miljoen doses ingekocht.

Voor de productie zal gebruik worden gemaakt van de productiefaciliteiten van Pfizer in Amerika en België en die van BioNtech in Duitsland. De twee bedrijven verwachten voor het einde van 2020 100 miljoen doseringen klaar te hebben voor emergency use. In 2021 zal de productiecapaciteit worde opschaald naar meer dan 1,2 miljard vaccins. Om dit mogelijk te maken heeft Pfizer besloten om een deel van zijn reguliere medicijnproductie uit te besteden. Het vaccin zal verkocht worden met winst.

Afgaande op de hoeveelheid vaccins die de Amerikaanse overheid krijgt voor zijn investeringen in BioNtech/Pfizer zal het vaccin 40 USD per behandeling kosten (2 doses van 19,50 USD). Pfizer heeft aangegeven dat als de pandemie over is, de prijs van het vaccin omhoog kan gaan.


Inovio Pharmaceuticals (USA)
Toen de genetische sequentie van covid-19 werd gepubliceerd had Inovio Pharmaceuticals al een vaccin in ontwikkeling tegen het andere coronavirus MERS. Gebruikmakend van hetzelfde DNA-platform had het bedrijf al binnen drie uur na het ontvangen van de genetische sequentie van SARS-CoV-2 een vaccinkandidaat ontwikkeld. Een record.

Op 30 juli presenteerde Inovio bemoedigende resultaten van dierstudies in rhesus-apen. Apen die twee doses van het vaccin kregen bleken minder ziek te worden. Ook werd er minder virus aangetroffen in de longen en neus. De hoeveelheid neutraliserende antilichamen die de apen opwekte was hoger dan die in mensen. Ook induceerde het vaccin een goede T-cel respons. In vergelijking met andere studies waar de apen een maand na vaccinatie werden geïnfecteerd gebeurde dit in deze studie pas 13 weken na vaccinatie. Het is hoopvol dat het vaccin na deze langere periode goed bleek te werken.

Inovio begon al op 6 april met zijn fase 1 studie in Amerika. Op 30 juni rapporteerde Inovio dat de resultaten van de klinische studie “positief” waren, en dat het vaccin in 34 van de 36 deelnemers van het vaccin een immuunrespons teweegbracht. Echter gaf het bedrijf geen informatie over de gegenereerde immuunresponse zelf. Na het aankondigen van de resultaten ging het aandeel van Inovio met 13% omlaag. De volledige resultaten van de klinische studie zal het bedrijf op een later moment publiceren in een wetenschappelijk tijdschrift.

Naast eerdere investeringen van CEPI (9 miljoen USD) en de Bill & Melinda Gates foundation (5 miljoen USD) ontving Inovio in juni 71 miljoen USD van het Amerikaanse Department of Defence. De nieuwe investering zal gebruikt worden voor de aankoop van de naaldloze injectieapparaten. Een voordeel van deze apparaten is dat ze mobiel zijn (ze gebruiken AA batterijen) en kunnen functioneren in “uitdagende omgevingen”. Een nadeel is dat de dosering pijnlijk kan zijn.



Geïnactiveerde/verzwakte vaccins

Sinovac (CN)
Sinovac is een privaat bedrijf uit China dat werkt aan een geïnactiveerd vaccin genaamd CoronaVac. Het bedrijf begon op 16 april met fase 1 en 2 studies in China. Tot op heden heeft Sinovac nog niet de volledige resultaten gepubliceerd. Wel kondigde het bedrijf aan dat de studie, waar in totaal 743 vrijwilligers aan hadden deelgenomen, geen adverse event had opgeleverd.

Op 3 juli kreeg Sinovac goedkeuring om in Brazilië te beginnen met een fase 3 studie. In tegenstelling tot China vinden er in Brazilië nog genoeg infecties plaats om de effectiviteit van het vaccin te kunnen bewijzen.

Sinovac werkt momenteel aan productiefaciliteiten om per jaar 100 miljoen vaccins te kunnen produceren


SinoPharm (CN)
SinoPharm is een staatsbedrijf uit China. Het bedrijf heeft momenteel twee covid-19 vaccins in productie. De eerdere fase 1-2 studie van het bedrijf was succesvol. Van de 1120 vrijwilligers die het vaccin toegediend had gekregen produceerde meer dan 97% een neutraliserende antilichamen. Ook waren er geen bijwerkingen. Echter heeft het bedrijf niet de resultaten zelf niet openbaar gemaakt. Hierdoor is het onbekend hoeveel antilichamen de vrijwilligers produceerden, alsook welke niet-serieuze bijeffecten het vaccin heeft.

Op 17 juli begon SinoPharm in de Verenigde Arabische Emiraten met zijn fase 3 studies. Hieraan zullen 1500 vrijwilligers deelnemen. Daarnaast zal het vaccin in Brazilië getest worden. Hierover vinden momenteel gesprekken plaats met de Braziliaanse regulatoire autoriteiten.

Het vaccin van SinoPharm is het enige die momenteel buiten klinische studies wordt ingezet. Dit is controversieel, omdat het bedrijf nog maar net is begonnen met de fase 3 studies die moeten bewijzen dat het vaccin veilig en effectief is. Hierdoor kan het zijn dat het vaccin niet goed genoeg werkt, of zelfs gevaarlijk is voor diegenen die het vaccin nu hebben ontvangen. Om deze reden komt het zeer zelden voor dat mensen buiten de klinische studies een vaccin toegediend krijgen.

Met goedkeuring van de Chinese overheid is het vaccin ingezet voor werknemers van PetroChina die buiten China actief zijn. Daarnaast zijn meer dan 1000 werknemers van SinoPharm  zelf, inclusief de CEO ingeënt met het vaccin. Het bedrijf zelf noemt het “pre-testing”, en de deelnemers “special volunteers”.

Inzet van het vaccin buiten de klinische studies kan niet worden gebruikt als bewijs om in Europa of Amerika op de markt te komen. Wel kan het zo zijn dat Chinese autoriteiten, het als bewijs zullen accepteren. Dit kan de reden zijn waarom het bedrijf kiest voor deze “pre-test”. Het valt niet te ontkennen dat als het vaccin eerder op de markt komt door deze controversiële tactieken, het veel mensenlevens & economische winst kan opleveren.

SinoPharm verwacht vanaf 2021 200 miljoen vaccins per jaar te kunnen produceren.


Wanneer komt er een vaccin beschikbaar? 

Zie Figuur 1.

Als onderdeel van de klinische studies worden verschillende covid-19 vaccins nu al getest op vrijwilligers. Echter dit gebeurt op kleine schaal.

Het eerste moment dat vaccins op grote schaal verspreid zullen worden is als overheden een vaccin een zogenaamde emergency status toewijzen. Hierbij kan het vaccin dan toegediend worden aan bevolkingsgroepen die een verhoogde kans hebben op infectie zoals zorgmedewerkers. De universiteit van Oxford en CanSino Biologics verwachten onder dit regime aankomende september het vaccin al aan miljoenen toe te dienen.

Maar vaccins zullen tijdens de emergency use periode nog niet de uitgebreide fase 3 klinische studies doorlopen hebben die verifiëren dat het veilig en effectief is. Pas als deze uitgevoerd zijn kan een vaccin geregistreerd en toegelaten worden op de markt. Dit is het moment dat een vaccin beschikbaar komt voor het brede publiek. Verschillende producenten en prominenten verwachten dat hun vaccin in het begin van 2021 op de markt komt. Overigens moet er steeds rekening gehouden worden met de mogelijkheid van zeldzame bijwerkingen. Bijwerkingen die 1:100.000 of minder vaak voorkomen zullen niet opgemerkt worden in fase 3 studies. Het is daarom zaak na introductie van de vaccinatie bijwerkingen goed te registreren en in een centrale database op te slaan (fase 4 studies).

Een tweede beperking is dat op het moment dat een vaccin op de markt komt, de gehele wereld er toegang tot wil krijgen. Het is niet te verwachten dat de vaccinontwikkelaars direct aan deze vraag kunnen voldoen. Normaliter duurt het meerdere jaren om een vaccinproductiefaciliteit op te zetten. Er zijn projecten opgestart om productie te versnellen, zoals het herinrichten van de productiecapaciteiten van ‘s wereld grootste vaccinproducenten. Ook zijn mRNA en DNA vaccins makkelijker te produceren, alhoewel er hiervoor nog wel grootschalige, gecertificeerde productiefaciliteiten gebouwd moeten worden.

Het is daarom goed als meerdere vaccins de eindstreep halen.


Redactie site
Thomas Brouwers en Ben van der Zeijst redigeren deze site. Ze worden daarin bijgestaan door een redactieraad van vaccinspecialisten (Dr. Dimitri Diavatopoulos, Prof. Willem van Eden, Prof. Anke Huckriede, Prof. Gideon Kersten en Prof. Cécile van Els).

Vragen en opmerkingen over deze site zijn welkom bij covid@knvm.org